第三十一章 生物药剂学
一、概述
生物药剂学的内容及其发展。生物药剂（Biopharmacy或Biopamaceutics）是60年代发展起来的一门新分支，它是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素和人体生物因素与药效的关系的一门科学。它的研究目的主要是正确评价药剂质量，设计合理的剂型及制剂工工艺以及为临床合理用药提供科学依据，保证用药的有效性与安全性。生物药剂学作为一门体内的药剂学，它与医药学中其它一些学科，如药理学、生物化学有密切的联系，在内容上互相渗透、互相被充、共同研究药物及其它生理有效物质与机体的关系。但与药理学、生物化学在研究重点上是有原则区别的，它既不象药量学那样主要研究对机体某些部位的作用方法与机制，也不象生物化学那样把药物如何参与机体复杂的生化过程作为中心内容。生物制剂学主要是研究药理上已证明有效的药物，当制成某种剂型，以某种途径给药后是否很好的吸收，从而及时分布到体内所需作用的组织及器官（或称靶器官，靶组织），在这个作用部位上只要有一定的浓度以及在一定时间内维持该浓度，就能有效地发挥药理作用。近些年来，随着医药科学技术的发展及药剂生产的工业化，剂型因素与生物因素对药效产生的影响逐渐为人们所承认，从而改变了长期以来认为只有药物化学结构决定药效的看法，认识到药物在一定剂型中所产生的效应不仅与药物本身的化学结构有关，而且还受到剂型因素与生物因素的影响，有的甚至有很大的影响。例如曾报道沷尼松片剂的不同厂家产品，虽然崩解时限均未超过6分钟，但片剂中药物溶解出来一半所需时间为3~6分钟的有效，而50~150分钟的则无效。又如某苯妥英钠胶囊剂，由于赋形剂从原来的硫酸钙改为乳糖，结果苯妥英钠的吸收增加而造成中毒事故。这些都是剂型因素影响药效的实例。剂型因素不仅是指注射剂、片剂、软膏剂等狭义的剂型概念，而且广义的包括与剂型有关的药物各种理化因素，如所加的辅料、附加剂等的性质及用量、制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等；药物的物理性质如粒径、晶型、溶解速度等，药物的某些化学性质如化学稳定性，药物的配伍及相互作用等。人体的生物因素主要包括种族、体重、性别、年龄、遗传及生理病理条件等。通过对制剂的生物药学研究，所提供的资料，可以改进药物制剂的处方、生产工艺、给药方式等，从而使药物制剂不仅具备良好的体外质量，而且还可使药物制剂严格达到安全、有效的目的。
二、生物药剂学的实验设计
生物制剂学主要是测定血药浓度、尿药浓度、某些组织器官的药物浓度及体内的微量代谢产物的浓度。由于体内各部分或排泄物中的药物浓度均很低，一般在10~100ug/ml的数量级范围内，所以应选用灵敏度高的精确度高，专属性好，尽可能方便快速的方法。已报道的方法大致有：普通分光度法、荧光光度法、火焰分光度法、薄层层析法、柱层析法、气相层析法、质谱法、核磁共振法、同位素法等。放射性同位素标记化合物的运用范围比较广。测定也方便，但必须进行严格的试验设计，以克服专属性差的缺点。同时放射同位素实验一般不宜用于人体，于是单靠这种测定就不能得出药物在人体中的结果。为此，目前发展了两种方法，一种是放射免疫法，该法在体外进行，不影响人体健康且灵敏度相当高。另一种是稳定性同位素标记化合物的方法，稳定性同位素如13C、3H等没有放射性，是人体本来就存在的正常成分（人体内存有2000mg以上的13C，而试验中所用的13C的量只需60~120mg），所以无毒。作过稳定性同位素标记的药物用于人体后应该用质谱仪来追踪。已报道的生物药剂学的实验对象除人体外，有鼠、兔、狗、猴、猪、牛等哺乳类动物。一般选择健康对象若干，测定投药后不同时间的血药浓度、尿药量或某些内脏组织器官中的浓度等。试验中个体差异较大。为了克服对象间的个体差异，往往需选取较多的对象，在同等条件下进行试验，最后将服药组与对照组进行对照数学处理（方差分析）或其它的显著性试验收以获得得较可靠的结论。同时为克服药对象在间断性的多次性试验时（如需试验收多种药物的优劣）其生理状况造成的药效指标的差异（一般称作“自体差异”），应该在每一个用药对象上交叉性的先后试完各种受制试剂，不允许遗漏，最后的数据可进行总的范围方差分析。
在动物实验模型上，也有采用鱼体（如金鱼）来进行生物药剂学一些项目测定的报道引起人们的关注。目前金鱼实验的方法尚处于研究阶段，若能推广，可简化生物药剂学的测定手续。还应提及，生物药剂学在研究剂型与生物体的疗效方面意义虽较大，但生物药剂学测出的任何指标不能单独用来判断某药在临床上“有效”，“无效”，要对某药的“优劣”作出全面的判断，还必须有临床疗效的依据为后盾。往往在药理工作者通过大量的动物试验并经临床观察，确已证明某药基本上有效、安全无毒后，才进一步进行生物药剂学的研究以确定适合该药的最合理剂型的处方组成、用药剂量和方法等。
三、药物的吸收
药物被机体摄取的过程为吸收，即是：药物从用药倍位进至循环系统的过程。药物的吸收倍位有胃、肠以及口腔、直肠及皮肤等。
（一）消化道吸收
1．消化道上皮细胞细胞膜（生物膜）由于药物在消化道内是透过上皮细胞而吸入循环系统，故上皮细胞膜的性质决定药物吸收的难易。
2．药物吸收机制
（1）被动扩散（passivediffuson）脂溶性药物由被动扩散透过生物膜，由高浓度区到达低浓度区不需要消耗能量。服药以后，胃肠液中浓度高，细胞浆液内浓度低，药物能被动扩散通过，又以同样机理转运到血液而吸收。被动扩散可用Fick第一定律解释。dc/dt=k△c=k(C1?/FONT>C2)C1和C2是膜两侧的药物浓度，k是比例常数，比例常数k包括扩散系数、药物穿透的面积和生物膜厚度。
（2）主动转运（activetranqporticarrier-mediatedtransport）一些机体所必须的物质，如单糖、氨基酸等，是借助于载体的帮助，能从浓度浓度处往浓度高处逆向转运。载体量是有限的，在吸收部位，药物达到某一临界浓度时，转运系统变成饱和，浓度再大也不能加快药物的吸收速度；而不像被动力扩散，其吸收速度与浓度成正比，对主动吸收的药物可能存在某上最适剂量，超过此剂量不会有更高的治疗效应。这种转动需要消耗能量。
（3）促进扩散（facilitateddiffusion）有相当多的物质，如一些非脂溶性物质或亲水性物质借助于细胞膜上载体物质的帮助，从高浓度向低浓度区扩散，也不需要消耗能量。扩散速度取决于膜两侧浓度差。与被动扩散的区别在于它借助于膜上载体的结合或释放而扩散的。
（4）膜孔转运（poretransport）能通过上皮细胞的细孔（平均半公式为4A）那样大小的物质则可穿过这种冲满水的细孔而被吸收，膜孔转运的吸收速度，受药物分子或离子的大小、浓度以及水的吸收速度影响。综一所述，多数药物的吸收属于“被动扩散”，故胃肠道上皮细胞对这些药物起着脂溶性屏障的作用，其中脂溶性药物通过被动扩散而吸收，非脂溶性药物的扩散通过屏障则相当困难。
3．消化道生理及药物吸收
（1）消化道及其pH值：药物口服后通过胃肠道时，其不同表面特性的解剖区域会影响药物的吸收速率。胃肠道组成有三大部分：胃、小肠及大肠。药物口服后首先接触的是胃，胃的表面积有限，pH值变化很大，纯胃液的pH＜，当胃液分泌入胃肠腔受到稀释与食物的影响后，其pH即改变为1~3。一般空腹时可降低pH1.2~1.8，食后，正常人的胃内容物可上升到pH3~5。某些药物及食物可能对胃液的分泌或中和胃液影响特别大，如抗胆碱药阿托品和普鲁本辛，脂肪及脂肪酸等均能抑制胃液分泌，制酸药则使pH升高。有胃中的pH环境下，弱酸性药很容易吸收。
（2）胃排空速率与药物吸收：在胃肠中几乎不吸收而在肠内吸收的药物，其疗效的出现决定于药物离开胃进入十二指肠的速率，需要立即止痛的药物如何待因，延迟胃的排空将延迟镇痛作用的开始，对有些受胃酸和胃酶活性影响不稳定的药物，胃的排空缓慢也影响药物的有效性，如苄青霉素的降解程度决定于它在胃内停留时间，在胃酸条件下能解离为离子的胺类药物及包肠衣制剂等胃空速率对疗效的开始是十分重要的。
4．药物理化性质对吸收的影响
（1）药物的解离常数与脂溶性的影响：前面已讲过消化道上皮细胞膜具有脂质膜的特性，这样就对非离子性的有机弱酸和有机碱易吸收，离子型难吸收。非离子型与离子型的比例与环境pH直接相关。同时，吸收速率又与油/水分配系数有关。一般是脂溶性愈强吸收愈好，这种关系称为pH—分配学说。溶液中非离子组分是药物的解离常数与消化道腔液pH的函数。其关系可用Hendessen-Hasselbalch缓冲方程式表示。
（2）溶出速率：药物以片剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂口服，或用植入片或混悬剂肌注，其吸收过程为：固体药物→崩解→溶解→生物膜→吸收。溶出速率的理论依据是NoysWhitney的扩散溶解理论。
（3）多晶型：化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同的晶型这种现象称为多晶型。有机化合物的多晶型现象极为普遍。例如38种巴比妥药物中有63%有多晶型；48种甾体化合物有67%有多晶型。晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型其熵值最小，熔点最高，溶解度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转化为稳定型。亚稳定型的熵值高、熔点低、溶解度大，故溶出速度也较快。因此可因晶型不同而呈不同的生物利用度，为较晶型，而稳定晶型药物往往低效甚至无效。
5．药物在消化道中的稳定性药物不仅在贮藏期应有足够的稳定性，且应在胃肠液中保持稳定，由于胃肠液中的消化酶或pH的作用可导致某些药物的活性减低或失效。
（二）口腔吸收
1．口腔的生理特点口腔粘膜上皮是多层扁平上皮细胞，仅舌表面及口唇部有角化现象。口腔粘膜分布着许多血管，在粘膜内层形成大血管网，口腔吸收后，药物通过颈内静脉到达心脏。随血液循环由全身分布，不存在胃肠道吸收后遇到的首过作用，口腔每天分泌1~2升唾液，其平均pH为6左右。
2．口腔的药物吸收口腔粘膜上皮细胞膜也由脂质体构成，故能充许脂溶性药物通过，其吸收属于被动扩散机制，与分配系数很有关系。口腔给药法可将舌下片放于舌下，也有将口腔片置于面颊与齿之间，这些片剂中的药物被唾液溶解后，通过口腔粘膜吸收，对于胃酸中灭活或首过作用大不宜口服的药物，应考虑从口腔吸收。如硝酸甘油是一种酯，认为口服后能水解，以致到达循环这前即失效，另一方面也因硝酸甘油脂溶性好，口腔吸收的速度快，能迅速秦效解除心绞痛，故以口腔给药最为适宜。
（三）直肠吸收
1．直肠的解剖与生理直肠是大肠的末端，长约20cm，直肠粘膜表面无绒毛，皱褶少，故直肠不是药物吸收的合适部位，但近肛门端血管丰富，故也是某些剂型如栓剂、灌肠剂的特殊用药部位，吸收效果良好。药物从直肠吸收主要有两条途径：一条是通过直肠上静脉经门静脉进入肝脏进行代谢后再循环至全身；另一条是通过直肠中静脉和直肠下静脉及肛管静脉绕过肝脏直接进入血液大循环。关于栓剂中药物的吸收情况，据放射性同位素研究报道，当栓剂塞入距肛门口约2cm处，其所含药物可不经过肛门系统而吸收总给药量的50~75%；硫酸钡栓剂经X射线透视发现，当该栓剂距肛门口约6cm处时，药物在此倍位的吸收，大部分要经上直肠静脉进入门一肝系统。所以栓剂中药物吸收与其塞入直肠的深度有关，应距肛门口约2cm处为妥，这样吸收的药物在一半以上可避免肝脏首过作用。
2．直肠的药物吸收
（1）脂溶性与解离度：直肠粘膜是类脂膜，药物在直肠中的吸收也是通过类脂膜与微孔途径吸收，药物从直肠的消失符合一级速度式，故直肠吸收也属被动扩散。直肠粘膜的pH值对药物的吸收速度起重要作用，但一般直肠液的pH约为7.4，且没有缓冲能力，故药物进入直肠后的pH值变到能增加未解离药物所占的比例量，就极其可能其增加药物的吸收。
（2）药物的溶解度与粒径：药物的溶解度对直肠的吸收有一定影响，溶解度小的药物，因直肠中的分泌量较少，药物溶解量少，吸收也少，药物水溶性较大时，吸收也增加。药物的基质中不溶而呈混悬分散状态时，其离子大小能影响吸收。如阿斯匹林栓剂，当一种阿斯匹林如过800~100目筛的粉末，平均粒径为163μm，比表面积为320cm2/g时，另一种大粒的阿斯匹林相比，后者每13粒重600mg，其比表面积只有12.5cm2/g，这两种栓剂经健康受试者使用后12小时，粉末制的栓剂其总水杨酸盐排泄累积量为大粒的15倍。
（3）栓剂基质的影响：栓剂给药后，首先药物从栓剂扩散面的基质中释放出来，分散或溶解到周围的水性体液中，方能被粘膜吸收而产生疗效，用作全身治疗的栓剂，要求药物从基质中迅速释放出来，而基质对药物释放有一定影响。栓剂中药物吸收的限速过程是基质中药物释放到水性体液这一步。所以药物从基质中释放的快，可产生较快而强烈的作用，反之则作用缓慢而持久。由于基质种类和性质的不同，释放药物的速度和对药物影响的机理亦不同。
（四）注射吸收注射剂除有时作关节腔内注射或神经阻断以发挥局部作用外，通常无论在新药研制以及临床各阶段中多用于发挥全身作用。有些药物或因在消化道分解，或因本质上难以吸收，只能采用注射给药；相反，也有不少药物不适于注射。
1．给药部位与吸收途径从给药方法上注射剂与其它给药方法的不同点之一是，注射操作需用注射针刺入组织内部，从而产生损伤，无论肌肉注射或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循环，从而可以预测吸收快，注射的药物一旦分布到结缔组织后，即向循环系统进行。
2．影响吸收因素除药物分子和生物膜的物理化学性质外，还有种种因素影响吸收的速度。如给药部位的选择，药物的浓度，热力学活性等对吸收速度均有重要关系。
（1）药物吸收因素：药物分子本身以及注射剂剂型本身的理化性质，常常影响药物的吸收，作为药物固有的属性，首先是它的分子量，药物分子量越大吸收愈慢，分子量相当大的药物，通过毛细血管壁细孔或实质部分均有困难，只能以淋巴部位作为主要吸收途径，而淋巴循环要比血循环慢得多，淋巴流速只有血浆流速的万分之一。
（2）生理因素：血流的变化对注射倍位的药物吸收影响很大，前述理化性质的影响，大多是血流维持恒定的情况下所体现的。如果某些原因引起血流变化时，则理化因素被掩盖。血流与吸收的关系是在血流量大时吸收速度基本固定，吸收的限速过程不是血流速度，而是药物的扩散。但当血流慢时，则血流速度变为主要因素。
（五）皮肤吸收皮肤经常受到许多化学和物理作用的侵袭，当某些合成化学品，有毒气体和液体、化妆品和药物渗入皮肤时会产生局部或全身毒性，若大面积涂布时皮肤的总吸收量也很可观。另外，皮肤病灶深浅不同，要求产生作用部位也不相同，近年来利用皮肤给药而达全身吸收正日趋重视。
1．皮肤及药物透皮吸收药物透皮吸收的途径至今仍有争论，但从皮肤的解剖来看，可有三条解剖途径：透过完整的表皮：一般认为完整表皮具有类脂膜特性，肥许脂溶性药以不解离型式透入皮肤，解离型的较难透入。通过毛囊、皮脂腺：药物进入毛囊口就可能通过毛干或毛囊壁间隙或皮脂腺到在角质层以下的部位，再通过囊壁上皮细胞进入真皮或皮下组织。皮脂腺分泌物是油性的，也有利于脂溶性药物的透入。若制剂中加入表面活性有助于药物等毛囊接触，对吸收有利。通过汗腺：汗腺是否为药物吸收的通道尚无定论，如手牚皮肤虽汗腺很多，但过物质的渗透性除水以外都是比较小的。
2．影响透皮肤吸收的因素当药物与皮肤的接触面积有限时，吸收速度及吸收的药物总量，与其他部位相比是较小的，但单凭这一点并不能否定透皮吸收的重要性，特别是的年来通过透皮吸收作为产生全身吸收作用的给药途径也是一个较新发展。
（1）皮肤状况：皮肤的应用部位，表皮各层的厚薄粗细、毛孔的多少等与药物的渗透都有关系。一般角质层厚的部位不易透入，儿童皮较成人易吸收，粘膜吸收比皮肤要快得多。皮肤下不同部位对于吸收有不同影响，其速度依次下列次序增加：足底＜前下臂＜脚背、颅顶盖＜大腿上部及耳廓后部，在毛囊较大或较多的区域吸收较多，而在角质层较厚的地方吸收就减低。
（2）药物的理化性质：皮肤吸收药物的量，一般随药物在赋形剂中浓度的增加，仅有少数几种化合物增加浓度反而引起吸收速度的显著减少，如用较高浓度对皮肤产生腐蚀作用的物质如苯酚，由于造成人为的屏障（常有明显的痂皮形成）故阻碍了有效的渗透。物质的溶解性能对于渗透生物膜能力有很大的影响，溶于类脂物的物质由于细胞膜含有类脂物故能被通过，而水溶性物质需在细胞壁蛋白质离子水合后才能通过。非常亲油的药物可聚积在角质层而不被吸收。离子型药物与分子型药物相比吸收较慢；分子量与吸收速率之间存在反比关系，即小分子渗透比大分子快，他子量在3000以上时不渗入，故以皮肤吸收适于分子量小的物质。
四、药物的分布
（一）体内分布与药效药物的体内分布是指药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织的现象。药物向组织的转运，不仅对发挥疗效，而且对用药的安全（如药物是否蓄积在组织中）均起重要作用。因此，为了发挥药物的药理作用，应使药物正确分布至发挥作用的靶器官（rargetorgan）在该部位停留必要的时间，充分发挥作用后，应迅速排泄至体外以确保安全。药物到达作用部位后，能同一些和它的药理作用基本无关的细胞内高分子化合物、细胞内颗粒、脂肪成分等细胞成分产生非特异性结合。使之贮留于局部。通常呈现药理作用的组织内药物含量只是给药量中很有限的一部分，这种药物是通过药物---受体的相互作用与专门的受体结合的。作用部位的药物浓度，除主要受在肝脏中进行的代谢速度、透入作用部位的速度、肾或胆汁等部位的排泄速度外，又与药物向作用部位以外的组织的分布特性有关。药物在分布过程中，作用部位分布的有效药物浓度，关键在与受体的结合程度。
（二）表面分布容积人体的体液是由细胞内液、组织间液和血浆三部分组成的。组织间液处于细胞内液与血浆之间，它与血浆一起组成细胞外液。普通成人，水份约占体重的58%，其中血浆只占体重的5%左右（故血浆只相当于体内水分的1/3），组织间液约占体重的13%以及细胞内液约占体重的41%。因此，60kg体重的成人约有总体液36lL，其中血浆约2.5L，组织间液约8L（故细胞外液约为10.5L），细胞内液约25L。血液以外的水分多达33L。为了使药物的血中浓度具有意义，必须有一个血药浓度与体内总药量的关系式，在这关系式中要引进表现分布容积（Vd）这一概念。表现分布容积是药物的一种特性，不是体内含药的真实容积，而是药物充分均匀分布的假设前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。若血液内的药物量为D，并设血浆与组织间达到平衡后血浆中浓度为Co，则Vd=D/Co（单位：升）。若药物静脉注射后立即达到分布平衡，则在开初时体内药物量基本上等于静脉注射剂量Xo，此时若测得血药浓度为Cod
Vd=Xo/CodD=Vd·Cod
上式表明，当一个药物的Vd值求得（或可从有关书刊中查得）后，只要测出血药浓度，即可算出用药后任何时间内的体内药物总量。
（三）影响药物分布的因素
1．体内循环与血管透过性；
2．药物与血浆蛋白的结合能力；
3．蓄积作用；
4．肝脏的首过作用。
（四）淋巴系统的转运血液循环与淋巴循环构成体循环，由于血液流速比淋巴流速快200~500倍，故药物的转运主要由血液承担，但是药物的淋巴系统转运，在某种意义上说同样是很重要的：①某些特定物质（如蛋白质、脂肪等大分子物质）的转运必须依赖淋巴管的转运；②淋巴循环为给药后不通过肝脏的转途径之一，从而避免受肝脏的肛谢破坏，故有其重要性；③当传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统或其外围产生病灶时，必须让药物向淋巴系统转运。透过血管的小分子通常也容易转运至淋巴和组织细胞中，位于组织间隙的大分子，虽难于进入血管，但易进入淋巴系统。
1．从血液向淋巴液的转运；
2．从组织液向淋巴液的转运；
3．从消化管向淋巴液的转运。
（五）其它系统的转运
1．脑内转运；
2．血球内转运；
3．胎儿内转运；
4．脂肪组织的转运。
五、药物的代谢
药物进入体内经过吸收、分布至呈现药理作用，但若机体摄取的药物一直留在体内持续发挥作用，机体就会中毒甚至死亡。又由于多数药物具有较高的脂溶性，若药物以原形从肾脏排泄时，由于肾小管的重吸收作用又将药物留于体内。所以机体摄取的药物在排泄前，必须变成脂溶性较低或水溶性较高的物质，以便排出体外，这种反应即为代谢。从这个角度来看代谢是机体对药物这种异物的防御反应。另一方面，从投与药物期望它出现作用的角度来说，代谢则成为设计药物的合理用法或考虑调节作用时间的重要线索之一。简言之，药物代谢是外来有机药物在体内的生理化学变化过程。
（一）药物代谢部位和药物代谢酶进行药物代谢反应的部位是在肝脏，最重要的代谢反应-----氧化反应几乎全部在肝脏中进行。代谢反应必须有酶参予，药物代谢酶（简称药酶）通常分为微粒体酶和非微粒体酶两类。
1．肝微粒体药酶系肝微粒体药酶催化的反应包括N----去烷基、O----运河烷基、芳环及侧键的羟基代、硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代。该酶系的催化作用可针对许多结构不同的药物，但只催化能通过细胞膜的脂溶性药物代谢。
2．非微粒体酶系统只有少数药物由非微粒体酶系代谢。一般来说，凡属结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物，均由这组酶系代谢：①细胞浆中酶系包括醇脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶等。②线粒体中酶系包括胺氧化酶、脂环素芳香化酶等。其中以胺氧化酶和用药关系较大，它们能使各种内源性胺类和外源性胺灯氧化脱氢胺生成醛，再进一步氧化灭活。③血浆中酶系包括胺氧化酶、酰胺酶和胆碱脂酶等。
3．肠道菌丛的酶系统有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收形成肠---肝循环，能使药物作用时间延长，也增加了肝内药酶负担；肠道菌丛能将某些营养物质如氨基酸变为胺类、羧酸或烃类等有毒物质，吸收后可增加药酶负担，或抑制其他药物代谢。
（二）药物代谢反应类型药物代谢常分二个阶段进行。第一阶段通常是氧化、还原和水解反应；第二阶段是结合反应。但要结合，分子内必须具有能与结合物质起反应的阴离子基团。许多药物原来不具有这些基团，第一阶段的反应即在于暴露或引进这些基团如—OH，--COOH或—NH2等。各种药物的代谢方式不同，有的只需要经受一种类型的化学变化，多数药物要经受二个阶段的反应。总之不论是经过一个阶段或二个阶段的反应，其目的是使该化合物转变成更易溶解于水的形式更易为肾脏排泄。
（三）影响药物代谢的因素
1．给药途径与给药剂量对代谢的影响；
2．酶促及酶抑作用；
3．影响药物代谢的生理因素：①性别；②年龄；③个体；④疾病；⑤饮食。
六、药物的肾排泄
（一）肾的生理肾脏的生理作用主要有以下方面：
1．排泄含氮的代谢产物肾脏能将血液中的蛋白质代谢废物不断清除，使血浆中的非蛋白氮（含尿素、尿酸、肌酸、甩酸酐、氨等）的含量有一相对的稳定水平。当肾功能减退进，随尿排出的非蛋白氨减少，血中蓄积就增多，因此，测定血浆中非蛋白氨的含量可作为肾功能的一种指标。
2．调节体内水分及平衡渗透压肾脏能适应人体进食、饮水和代谢产生的水的变化，以及由皮肤、胃肠管、呼吸道排出水分的变化，而推出不同浓度和不同量的尿液，以维持体内水分及渗透压的平衡。如饮水后，尿量就增加，尿比重就降低。当体内缺乏水分时，尿量减少，尿比重增高。临床上常测定饮水量和尿量、尿比重之间的关系，作为肾功能的一种指标。
3．调节酸碱平衡肾脏能根据体内酸碱平衡的情况，而控制酸性物和碱性物排出的比例。当酸性物或碱性物任何一种在血液中增多时，就会通过肾脏把多余部分排出去以调节和维持体内的酸碱平衡。
（二）药物的肾排泄机制机体对药物并没有特殊的排泄机制，其机制与排泄一般的机体成分或新陈代谢产物的机制是相同的。
七、剂型与疗效
剂型和种类很多，组成各异，但对药物释放的速度和程度都能产生不同影响，即使一种药物以相同的剂型和剂量，同一途径给药时，由于剂型因素上的差异，对药物的释放也很可能有很大差别，从而影响到治疗效果。
（一）口服液体剂型
1．溶液型药剂
（1）溶液型剂的吸收特点：溶液是药物以分子或离子型式分散在体液中的热力学稳定体系，给药部位对水溶液的吸收一般都较快而完全，某些剂型因素引起的限速过程如崩解或溶解，对水溶液都不产生影响，溶液除了供给适宜的生物有效性外，对儿童及老年人服用也方便。
（2）影响吸收的因素：①药物的溶解度；②溶媒与附加剂的影响。
2．混悬型药剂
（1）混悬型药剂的特点：混悬液在吸收前药物颗粒必须溶解，溶解过程是否为主速过程，取决于药物的溶解度以及剂型中的附加剂等因素，故混悬液在吸收过程中的影响因素比溶液剂要多。
（2）影响混悬剂吸收的因素：①药物因素；②分散媒和附加剂。
（二）口服固体剂型
1．散剂一般与混悬液有关的生物利用度问题也与散剂有关，如颗粒大小、溶解溶解速度、成份间可能的相互作用以及贮存中的变化等。散剂中药物粒子大小对其溶解性能和生物利用度有很大影响，哪难溶性药物安体舒通，灰黄霉素微粉化后，在体内吸收率明提高。但用减小粒径的方法来增加药物吸收，一般只适合于胃肠道吸收受溶解速率限制的情况，对水溶性或弱碱性药物在酸性胃液中溶解很快，而吸收主要是在肠道，则胃的排空是这些药物的限速过程。在考虑对粒径的要求时，还需注意药物的性质及应用特点。如药物要求较快达到较高血药浓度时，一般以粒度小的粒子为宜。但有些药物在胃中不稳定，如红霉素粒子细度增加时，药物分解加快有效性降低；刺激性药物如呋喃妥因宜用较大粒子，以减少其刺激性。又如对某些驱肠虫药物的动物实验表明根据肠虫寄生的部位也需要考虑药物的粒子大小，使对宿主的吸收减至最小而对寄生虫的毒性作用可以增大。总之，对散剂粒子的大小，要考虑治疗要求和应用方面的特点。
2．胶囊剂一般胶囊剂不象片剂、丸剂在制备时需加粘合剂及一定的压力，所以胶囊剂服用后在胃中崩解较快，囊壳破裂后，药物可迅速分散，以大面积的暴露在胃液中，故药物释放到胃肠液中去的速度减慢。
3．片剂片剂为最广泛采用的一种剂型，同时与药物吸收有关的药物生物利用度方面存在的问题也最多，其中主要是由于片剂有效面积的减少而使药物从片剂中释放到肋肠液中去的速度减慢。
（1）药物从片剂吸收入机体的过程：除极易溶于水的药物外，片剂的溶出速度常数K1是很小的，片剂经第一次崩解碎成粗粒，使有效面积增加，但远远小于第二次崩解成更细粒子的有效表面积，所以上述三个速度常数关系是K3≥K2≥K1。
（2）剂型因素对片剂溶出速率和药物吸收的影响：①药物粒子大小，片剂在体内崩解后分散程度与颗粒接近，故减小药粒径也或以加快溶出速率和吸收。②赋形剂对药物的吸收的影响赋形剂对药物的影响主要表现在两个方面：一是赋形剂可以影响药物剂型的理化性状，从而影响到药物在体内的释放、溶解、扩散、渗透以及与药物产生化学反应，使药物分解失效。③工艺因素对药物的吸收影响。④贮存对药物吸收的影响。
（三）注射剂型
1．注射部位与吸收的关系
（1）静脉注射给药：静脉注射一般可视为完全吸收，药物和利用度为100%。
（2）肌肉注射给药：不如静脉较快的达到最高血压浓度，多数药物肌注治疗比较确实，但不是所有的药物通过肌注都能达到的较高的血液浓度。
（3）皮下注射给药：皮下组织内的血流速度低于肌肉组织，故吸收也比肌肉慢，但也有例外，如胰岛素，皮下注射还存在注射容量及刺激性等问题。
2．影响注射吸收的剂型因素
（1）药理的理化性质；
（2）溶媒和附加剂。
（四）服用剂型
1．服用药剂的吸收眼用药剂可将药物作用局限于局部，以减少药量及可能出现的全身作用。但要产生局部作用必须在使用部位有足够的药物吸收，并能保持有效的浓度。由于眼部病灶的深浅不同，因此，眼用药剂的治疗疗效果首先取决于药物在眼内的吸收至到达病灶部位。所谓眼部吸收也就是眼内各部位的药物透性问题。药物的吸收途径是滴入结膜囊内，可以角膜及结膜两条途径吸收，而主要是通过角膜进入眼内。
2．影响吸收的因素
（1）生理因素：角膜损伤、药液在眼内的贮存量等。
（2）药物的剂型因素：①常用的剂型及特点；②药物的Pka及注射液的pH对吸收的影响。
（五）直肠给药剂型
直肠给药多制成栓剂或灌肠剂，用于局部治疗或全身作用。
1．药物从直肠吸收的过程相当复杂，影响因素也较多，其机理尚未完全阐明，现认为吸收过程可能有两种形式：
（1）通过直肠分泌液的吸收：栓剂给药后，首先药物要从基质中释放出来，溶解扩散到周围的水溶性体液中，然后能过粘膜上皮细胞，进入直肠上下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收，通过直肠粘膜的吸收机理主要是被动扩散。
（2）不通过直肠分泌液的吸收：除上述过程外，也可能存在药物从油脂基质中直接达到直肠粘膜中而吸收的过程，药物从基质中扩散到粘膜吸收部位是吸收的一个限速过程。
2．影响吸收的因素
（1）生理因素：①直肠吸收的特点：直肠的吸收面积以及局部液体容量与胃、小肠相比要小得多，但直肠与肛门部位血管的分布有其特殊性。药物被直肠粘膜吸收，收入淋巴系统和直肠上、中、下静脉及肛管静脉、直肠上静脉的药物进入肝脏，而在直肠中，下静脉和肛管静脉的药物，通过下腔大静脉，直接进入血液循环。②直肠的生理状态；直肠有粪便存在可以影响药物的扩散和互吸收表面的接触，所以一般空直肠比充有粪便的直肠有较多的吸收。
（2）药物的剂型因素：①药物性质；直肠吸收剂型主要适用于在直肠有较多吸收且无刺激性的药物，不少药物直肠给药吸收较好，可以得到有效的血浓度。直肠粘膜为类脂屏障，一般脂溶性分子型约物比离子型吸收容易。②栓剂基质：常用的栓剂基质有油脂性和水溶性两类。不仅基质本身的理化性状如熔点、溶解性能、油/水分配系数等能影响药物的吸收，而且药物在不同基质中的的直化性质也能影响药物的释放和吸收，所以影响因素是比较复杂的。栓剂基质中加入一定量的表面活性剂可促进药物的释放和吸收，但浓度较大时，产生胶团将包在其中反而阻碍了药物的吸收。
（六）肺吸收剂型
将药物分散成微粒（液体或固体）吸入呼吸系统进行治疗的方法称为吸入疗法。吸入治疗主要起局部作用，但药物经肺吸收后也能起全身吸收作用，吸及剂型中应用最多的是气雾剂，为一速效制剂。
1．呼吸系统的生理特点
肺脏是由气管、支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡组成，肺泡距血管很近，数目也多，估计达3～4亿，总面积可达200m2与小肠粘膜细绒毛总面积大致相等。此外，气管、支气管和终末细支气管等也有一定的吸收能力。通过肺部的血液循环量很大，且到肺泡的毛细管的总面积大约90m2，具有很大的吸收表面，这些都是肺吸收迅速的主要原因。气溶胶吸入后，随着药物微粒的沉着，溶解的扩散而出现呼吸道的局部作用和吸收作用。在局部作用是治疗目的时，必须控制微粒可能达到的部位，如欲产生吸收作用，则要求药物粒妇能充分到达吸收迅速的肺泡。
2．影响药物在呼吸系统分布的因素
（1）呼吸道气流；正常人每分钟呼吸15～16次，每次吸气量约为500～600cm3，其中约有200cm3左右存在于咽、气管及支气管之间，这些气体在呼气进又被呼出，并未进行气体交换，因此，这些部位称为死腔，其余400cm3气体则通过死腔进入肺内。在死腔部位气体的流动常呈湍流状态，吸入的气体和肺中的贮气能在此外混合，而且促使较大粒子的沉着，当空气进入支气管以下部位时则多呈层流状态，气流速度渐次减慢，易使气体中所含微粒沉积。这些呼吸时的气体动力学因素是影响药粒分布和吸收和一个重要因素。药物在呼吸系统的分布还受呼吸量及呼吸频率等的影响，通常吸入药粒的保留率与呼吸量成正比，而与呼吸频率成反比，吸入空气容量大时，药粒可进入较深的部位，需要产生吸收作用时，应在深吸气入气溶胶，而后闭口暂停呼气片刻，使微粒充分吸入并在下呼吸道沉着；反之，频繁的强口浅呼吸则可使大部分微粒随呼气而丢失。吸入呼吸道的微粒的沉着并非单纯由于重力作用，认为微粒的沉着受到重力沉降、惯性嵌入和布朗运动三种作用的影响，前两种以较大的微粒居多，常沉积于鼻腔、咽喉、气管及分支处，惯性嵌入是由于这些部位的气流突然改变，气道内压低，气流速度快，粒予易与粘膜造成惯性嵌入，气溶胶中不同大小的粒子重力沉降速度可按Stokes公式的几个因素来说明，具有布朗运动的微粒是极细的粒子，直径0.002～0.5μm，主要沉积于肺泡内。
（2）药物粒子的大小：药物粒子的大小是影响气溶胶能否深入肺部的主要因素，粒子较粗，大部分落在上呼吸道粘膜上，因而呼吸较慢，如粒子太细则进入细胞后，大部分由呼气排出，一般认为粒径大于10μm者差不多完全停留在鼻道中，大于6μm可能到不了肺泡管；大于2μm者可达不到肺泡，而以1μm大小粒子为好，但有被呼出的可能，综合研究结果认为进入肺部的粒子以0.5～5μm为最适宜，有人将三种不同粒径的色甘酸钠粉末雾剂应用于人体，观察粒径大小与呼吸的关系。用药后0.5～1小时间隔收集尿液至5小时，并收集漱口水，给药期间呼出的药物亦用滤器收集，大、中、小的平均直径为11.7、6、2μm，结果表明，尿回收量以小粒子最高，漱口水中回收量大粒子最高，呼出量占的比例很少。故认为气雾剂以小粒给药为好。
（3）药物性质：药物必须能溶解于呼吸道的分泌液中，不然不会吸收，药物从肺部吸收订要是单纯的扩散吸收。吸收速度与药物的分子量及脂溶性有关。另外药物的吸湿性也能影响粒子的大小，如吸湿性大，通过湿度很大的呼吸道时，粒子就能逐渐增大，一般不溶性物质不改变粒径，微溶性药物约增加1.35～1.55倍，可溶性物质可增至3倍，这种性质也可适当利用，使粒子达到予期的部位。不带电荷的小粒子在鼻腔区的沉着很小，但当带电荷时，在鼻孔和鼻内的沉着可能增加。
（4）剂型与工艺：气雾剂是借抛射剂的压力将药物射出，常用的抛射剂是氟氯烷烃类，对人体存在安全问题，为此在工艺上也研究一些吸入装置，可以不用抛射剂而使药物到达胴部，如旋转式吸入器，是将微粉化的药物装入胶囊内，胶囊放入推进器内，揿动插孔针，使胶囊穿孔，将喷咀放入口腔中，进行深呼吸，转动推动器，由于离心力，而使药粒从胶囊孔压出，随气流到达肺部。
（七）皮肤用剂型
这些类剂型主要用于涂敷皮肤表面，在局部发生作用以防治皮肤疾患，但患病部位的深浅不同，在表面角质层以下时，由于角质层的屏障作用，很多有效的药物在局部治疗上不起作用，就是由于不能穿透皮肤之故。如抗真菌药灰黄霉素就是一个明显例子，只能口服吸收后分布皮肤组织中起作用。
1．皮肤的屏障作用
皮肤的主要屏障功能认为几乎完全在于角质层，它能防止化学物质的穿透，已被实验证明，剥离角质层皮肤变得很易渗透，如没有角质层的皮肤对水、乙醇、雌二醇、苯丙胺等的渗透系数分别为完整皮肤的20～100、20、15、6000倍；离体的角质层几乎象完整的皮肤一样不易渗透；用于体外试验的死亡皮肤，表现与存活皮肤几乎相同的通透性，说明表皮的活细胞对皮肤的通透性不起很大作用，皮肤的这种屏障功能与角质层的结构有关，角化细胞是最有效的保护屏障，细胞内含角蛋白及纤维蛋白，对化学物质具有大的低抗力，角化细胞还含有结构脂质及水溶性物质（可使角质层进行水合作用）在细胞间隙也充有脂质可控制水溶性药物的扩散，由于脂质的存在，角质层显示出具有亲脂性结构的特性，一般脂溶性药物易于透入角质层。
2．影响透皮吸收的因素
（1）生理因素：皮肤的应用部位、生理及病理状态、温度、用药面积及时间以及个体差异等因素均可影响药物的透过和吸收。角质层保持水分的能力，是维持皮肤正常功能的必要条件，对药物吸收亦起重大影响。用人皮肤的在体实验，对皮肤含水量与水杨酸衍生物的吸收量比较，很说明问题，即在人的前臂皮肤上固定一个塑料制的吸收槽中加干燥剂的情况和用水湿润的情况进行比较，则不论哪种药物都是皮肤含水量多时吸收速度快。又由于角质层缺乏体液循环，所以它可作该部位的药物吸收屏障，但传热能力较差。通常肤温越高越增加吸收。另外如用石油醚、苯和氯仿等有机溶媒擦试皮肤，可增加药物吸收。这可能与皮肤表面的脱脂及角质层质的溶解有关。
（2）药物和剂型因素：①药物性质：药物和透皮吸收属于被动扩散，角质层下面的活细胞对大多数化学物质的透过阻力小，故药物通过角质层的扩散认为是透皮吸收的限速过程。角质层具有类脂膜的通透特性脂溶性分子较易透入，但其下层的表皮活细胞间隙较大，即使微溶于水的药物也能较快地透过水性细胞间隙。故一般认为分子量低于1000，在油、水中有适当溶解度的药物较易透过皮肤吸收。②基质与赋形剂；以往特别重视配伍、稳定和产品的外观，双忽略赋形剂中各组分对增强或阻碍药物渗透皮肤的影响，只是到了最近才有很多的试验和临床证明赋形剂能影响皮肤渗透。有关赋形剂对皮肤渗透的影响，研究结果并不一致，有时甚至相互予盾，这是因为：所用试验试验动力和方法不同；对药物—赋形剂间和相互作用和不同赋形剂的作用缺乏注意；缺少对阐明结果有关的热力学考虑。目前，对于设计可增加渗渗和赋形剂问题，有两种方法。一种是改变赋形剂的物理特性，以免影响药物从赋形剂扩散入皮肤，最好是选用与药物结合不太紧的，因为药物在渗入皮肤之前必须先从基质中释放出来，经体内外实验证明，由于选择对渗透物质有低亲和力或在其中溶解度小的赋形剂，则有利于药物的释放。另一种是加入能影响表皮屏障功能的物质---促进剂，如将药物溶于二甲基亚砚等，可引起屏障变化或改变毛囊和皮脂腺途径，减低皮肤对渗透的阻力。赋形剂中促进药物通过皮肤附属器途径的吸收方面有很大意义，这个方面值得注意的是由水、丙二醇和湿润剂组成的赋形剂。丙二醇与表面活性在一起能促进水溶性药物通过毛囊途径的渗透，又丙二醇是一种较好的赋形剂，如使用1%氟脲嘧啶丙二醇溶液和5%的氟脲嘧啶软膏具有同样的临床疗效。
目前，为促进吸收，是用塑料薄膜盖覆下局部应用皮质甾醇类，用于治疗顽固性牛皮癣。
常用的亲水性溶媒丙二醇或表面活性剂、尿素、二甲基亚砚、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺等。由于这些溶媒具有强吸湿性，可提高角质层的水合作用，并在角质层中与水相互作用引起真皮发炎和发热，从而使角质层渗透作用增强。常用的促进剂有：①二甲基亚砜（DMSO）：它是传统的渗透促进剂，在结构方面，DMSO可起泡胀剂的作用，形成角质层沟槽，降低角质层的阻力，有利于药物的通过。二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺系两个与DMSO化学结构相关的化合物，均已用作渗透促进剂，虽然促进药物涌透的效果不及二甲基亚砜，但对皮肤的刺激怀小。②尿素：它使皮肤屏障功能发生两种变化，一是增加角质层的水合作用，二是与皮肤机制可能与水合作有关。③氮酮：是最近开发的渗透促进剂，化学名一十二烷基氮杂环庚烷酮-2。是一种无色澄明液体，可用于凝胶、霜剂、洗剂或溶液剂等。其刺激小、作用强，低浓度就能促进皮质激素、红霉素、林可霉素、灰黄霉素、氟按嘧啶、消炎痛和氢醌等许多药物的透皮吸收，获得最佳效应的氮酮常用浓度为0.1％～５％。因此，在透皮给药系统中具有特殊用透。总之，剂型不同，对疗效产生的影响不同，其内在因素是很复杂的。
（鞠福祥）