第十五章 结缔组织病
（Connective tissue Diseases）
范围Klemperer(1941)认为属于这组疾病的有系统性红斑狼疮（Sysermic lupuserythematosus）硬皮病（scleroderma），皮肌炎与多发肌炎（Dermatomyositis,polymyositis）, 结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa）,类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis）, 风湿热（Rheumatic fever）.、其特点是全身结缔组织受累、纤维蛋白变性，除了侵犯含有结缔组织丰富的皮肤以外，血管、肾、关节、肌肉、心包、肺、消化道等均可以出现病变，现分述如下
第一节 红斑狼疮（Lupus erythematosus LE）
主要发生于中青年女性，可分为盘状红斑狼疮（Discoid Lupus erythematosis DLE）, 系统性红斑狼疮（systemic Lupus erythematosus SLE）, 和亚急性皮肤型红斑狼疮（subacute cutaneous Lupus erythematosus SCLE）.
红斑狼疮分类
一、盘状红斑狼疮
（一）限局型
（二）播散型
二、系统性红斑狼疮
三、亚急性皮肤型红斑狼疮
四、特殊型
（一）深在型
（二）肥厚型
（三）不全型、急性限局性浮肿型
（四）冻疮型
病因
本病是一种以各种反应异常为特征的疾病，至于这些免疫反应常是如何造成的，尚有待研究，可能与下列因素有关。
（一）遗传因素：SLE往往有同一家族中发病较高，文献报告中有连续三代患盘状红斑狼疮的患者。HLA分型研究证明，SLE患者HLA－B8的33％（正常对照为10％）、HLA－BW16占40％（正常对照为10％），这些都提示SLE的发病与遗传因素存在着一定联系。
（二）感染：有人认为SLE 的发病与某些病毒，持续而缓慢的感染有关。从患者肾小球内皮细胞浆，血管内皮细胞，皮肤损害中者可以发现类似包涵体的物质。亦有报告和结核菌、链球菌感染有关。
（三）药物：本病发病与药物有关可以分类两种情况：一类是诱发SLE症状的药物，如青霉素、磺胺类、保太松和金制剂等。一类是促使SLE发生或诱发狼疮样综合征的药物，如肼苯达嗪、异烟肼、普鲁卡因酰氨等。有人曾报告本病与药物有关者的占3－12％，因此在使用药物上应特别注意。
（四）物理因素：紫外线能诱发皮损或使原有皮损加重，约1／3SLE患者对日光过敏，约5％盘状红斑狼疮暴晒日光后可演变成系统型、寒冷、强烈电光照射、其他射线等均可诱发或加重本病。
（五）内分泌因素：本病女性患者多，且多在生育期发现，故认为雌激素与本病发生有关，口服避孕药可诱发狼疮样综合征亦支持此观点。
临床表现：
（一）慢性盘状红斑狼疮（DLE）
盘状红斑为主要皮疹、覆有鳞屑，鳞屑剥离后留是萎缩的剥脱面，毛囊口开大，毛细血管扩张可留有色素脱失或色素沉着。鳞屑底面有很多角栓、嵌入毛囊口。主要发生在面颊部呈蝶形分布，其次发生在口唇，头部及手背部。在头部可导致脱发，皮损亦可广泛地发生于四肢、躯干、称为慢性播散性红斑狼疮。
病程慢性，寒冷、日光刺激症状加重，约有5％病人发展成为系统性红斑狼疮（SLE）。少数病人可以发展为鳞状细胞癌。
（二）系统性红斑锒疮
1．皮肤粘膜：约有80－90％病例有皮肤症状。然而也可以无皮疹损害，上称之为无皮疹系统性红斑狼疮（SLe sine lupus）.
皮疹特点，主要限生在鼻背及两颊部境界明显的蝶形红斑、手掌、手指、甲周亦可出现红斑、紫癜多形红斑或荨麻疹红斑样皮疹。
头发部弥漫脱发、口唇糜烂、口腔无痛性浅溃疡。约有30－50％患者有Raynaud现象。
2．发热：约有90％病例患有不规则的发热，多为低热，疾病恶化时伴有高烧。
3．关节、肌肉：主要累及手指、手、肘、膝关节的对称性多发性关节炎，疼痛，X线检查无关节破坏现象，可伴有肌肉疼痛、轻度肌力低下等症状。
4．肾脏：约有50－80％患者有肾脏损害，常常给病人带来致命性的结果。主要是免疫复合物沉着在肾基底膜而引起的疾病，已经证实的主要是DNA与DNA抗体所组成的免疫复合物。此外还是7s－19s混合性冷球蛋白（即7slgG为抗原，19slgM为抗体所组成免疫复合物）核糖体与核糖体抗体所组成的免疫复合物。
近来认为除了免疫复合物引起肾损害外，可能还与Ⅱ型变态反应与细胞免疫有关。
肾损害一般分为：
1．微小病变型：尿常规正常或少量蛋白及血细胞，仅电镜和免疫荧光检查可发现肾小球丛系膜有沉着物予后良好。
2．局灶性增殖性肾小球肾炎型：局灶性、节段性的增殖性肾小球肾炎病变，被累及肾小球少于50％，1／4病人24小时尿蛋白定量超过3克，约1／3病人转变为弥漫性肾小球肾炎。
3．弥漫性增殖性肾小球肾炎型：病变与局灶性者同，但被累及肾小球超过50％，50％以上病人尿蛋白定量超过3克，预后不良。
4．膜性肾小球肾炎：肾小球基底膜增厚，而无增殖性坏死性病变，临床上有大量蛋白尿是其特征。预后一般良好。
5．呼吸系统：约有40％患者合并胸膜炎，多与其他浆膜炎合并。也可以出现间质肺炎，呼吸困难等，X线检查可显示肺纹理增强，胸膜增厚等。
6．心脏：约有20％患者有心内膜炎，心肌炎，Libman-sachs征候群等症状。近些年来由长期使用皮质激素治疗可导致青年性动脉硬化。
7．消化系统：包括恶心、呕吐、腹泻、呕血、便血等。消化道出血，主要由于弥漫性肠系膜动脉炎或弥漫性血管内凝血所引起。
20－30％患者肝大，肝功能受损，由于丙种球蛋白增高常至絮状浊度试验阳性。
8、神经系统：主要为精神症状，近来有增多趋势，表现为患者的情绪变化和精神分裂症。神经症状主要为癜痫样发作，其次为颅神经损害。
9．眼：主要是视网膜病变，具有特征性病变是眼底中心血管附近出现絮状白斑，其次可以有眼底出血，视网膜渗出物等。
亚急性皮肤型红斑狼疮（Subacutc Cutaneous Lupus Erythematosus SCLE）Sontheimaer 氏（1979）提出了一种新的以皮肤症状为主的红斑狼疮特殊亚型，属DLE和SLE的中间型，是相对良性的全身性疾病皮肤损害，主要为丘疹鳞屑型，和环形多环形两种形态，主要分布在光照部位。无开大的毛囊口，不留萎缩瘢痕，亦不累及粘膜。数月后完全恢复正常。可伴有全身症状，Raynaud氏现象，发热肌肉痛等，这一点不同于DLE，与SLE相比较，全身症状又属轻微，肾脏绝少受累，无心脏和神经系统症状，因而治疗效果好。
抗核杭体，Ro和La抗体常阳性，尤以Ro有诊断意义。
实验室检查
1．全血细胞减少，血沉增快，r球蛋白明显升高，白蛋白减少。IgG及IgM升高，有蛋白尿、血尿及管型尿。
2．红斑狼疮细胞：白细胞的核与抗核体及补体相结合的免疫复合体被正常多核细胞所吞食而形成。约有80％活动性SLE患者为阳性，随病性好转，阳性率大降，对本病诊断有一定价值。
3．抗核抗体（ANA）是对各种细胞核成份的总称，用间接免疫荧光法检查，约有90％以上的患者为阳性，其滴度在1：80以上时方有诊断价值。荧光染色的核型一般分为均质型，斑点型，核仁型及周边型。其中周边型主要发生在SLE，故对SLE的早期诊断有意义。
抗DNA抗体：荧光染色法检查，表现为周边型。大致可分为抗双链或天然DNA（简称ds DNA）抗单链或变性DNA（ss DNA），及对ds DNA 和ss DNa 均有反应的抗体三类，其中ds DNA抗体对SLE特异性高。
盐水可提取的核抗原（Extractable nuclear antigen ENA）,为斑点型，包括两种菲组蛋白抗原，一种是非核蛋白的多糖类抗原即Sm抗原，一种是核糖核蛋白即RNP抗原。抗ENA抗体一般是指抗Sm抗体和抗RNP抗体。Sm抗体是SLe 的一种具有高度特异性的标志抗体，约25－30％的患者为阳性。RNP抗体则高度提示为混合结缔组织病（MCTD）。
抗Ro抗体：大约63％SCLE抗Ro抗体阳性，具有环状皮损的SCLE阳性率更高，在诊断SCLE有一定价值。
4．补体：约75－95％的患者血清总补体值下降，C3C4亦下降，特别有C3下降明显。
5．狼疮带试验（LBT），特异性很高，因其在无皮损的暴光或非暴光的正常皮肤亦可出现阳性，故对确认无皮损的SLE也有价值，并可估计病情的活动及预后。
表15－1各型红斑狼疮LBT结果比较
| 病 损 | 皮 损 处 | 无皮损处 |
| SLE | 90％以上阳性 | 50－60％阳性 |
| SCLE | 50－60％阳性 | 80％阳性 |
| DLE | 80－90％阳性 | 阴性 |
病理：
DLE：表皮主要变化为角化过度，毛囊口开大有角栓嵌入，粒层增厚，棘层萎缩，基底细胞轻度液化变性。真皮上部水肿，血管扩张，周围有炎性细胞浸润，以淋巴细胞和浆细胞为生。
SLE：典型皮损可以有基底细胞液化，真皮水肿及细胞外渗。皮肤结缔组织、真皮毛细血管壁及表皮下基底膜带有纤维蛋白样沉积物，深嗜伊红染色。
纤维蛋白样沉积物呈强PAS阳性及耐淀粉酶，此外，有纤维蛋白沉积区，基质的量常增加，特别是透明质酸，使有纤维蛋白沉积的区域呈阿新兰染色阳性。用甲苯胺兰染色常呈染色。
诊断
（一）DLE；特异的盘状皮损，好发于面颊，口唇部、慢性经过。少数患者可以发展成SLE，皮肤直接荧光免疫试验通常（＋），ANA（＋），皮肤病理检查可以帮助确诊。
（二）SLE：目前世界各国均沿用1982年美国风湿病学会修订的标准。1981年我国风湿病学会也拟了一个标准，1987年又进行了修订，现将此两个标准予以介绍，（见表15－2），两标准中各具备4项或4项以上者可诊断为SLE。
（三）SCLE：皮疹多为丘疹鳞屑及环形或多环形两型，可伴有轻微的全身症状，肾脏很少受累，抗Ro抗体＋。
治疗：
（一）DLE的治疗：
1．抗疟药：氯化喹啉（Chloroquini）125mg，每日三次。病情好转后减量。
2．维生素：维生素B12100－500μg,每日三次。病情好转后减量。
3．皮质激素：泛发病例服用小剂量强的松20－30mg /日。局部病损亦用去炎松局部注射。
4．限局病损，冷冻治疗。
5．避免日光照射。
6．局部可用皮质激素软膏，防止软膏等。
表15－2 SLE的诊断标准
| 美国风湿病学会标准（1982年修订） | 中国风湿病学会标准（1987年修订 |
| 1．面颊蝶形红斑 | 1．蝶形红斑或盘状红斑 |
| 2．盘状红斑 | 2．光过敏 |
| 3．光过敏 | 3．口鼻腔粘膜溃疡 |
| 4．关节炎不伴畸形 | 4．非畸形性关节炎或关节痛 |
| 5．口腔溃疡 | 5．胸膜炎或心包炎 |
| 6．浆膜炎 胸膜炎或心包炎 | 6．癫痫或精神症状 |
| 7．蛋白尿＞0.5g／日 细胞或颗粒管型 | 7．蛋白尿或管型尿或血尿 |
| 8．癫痫或精神症状 | 8．白细胞＜4000mm3或血小板＜10万／mm3或溶血性贫血 |
| 9．溶血性贫血或白细胞＜4000／mm3或淋巴细胞直接计数＜1500／mm3或血小板＜10万／mm3 | 9．免疫荧光ANA（＋） |
| 10．LE细胞（＋）或DNA抗体或Sm抗体（＋）或梅毒血清试验假阳性 | 10．DNA抗体（＋）或LE细胞（＋） |
| 11．ANA(+) | 11．抗Sm抗体（＋） |
| 12．C3降低 | |
| 13．LBT（＋）或肾活检（＋） |
（二）SLE的治疗：
1．皮质激素：对于中等或严重的活动性患者，可以使用强的松龙或强的松60－80mg／日，分2－3次给药或氢化可的松300mg／静滴，病情稳定后逐渐减药至每日10－15mg维持量。
冲击疗法（Plus therapy）1976rh Cathcart用于治疗狼疮肾炎，使用超大剂量的甲基强的松龙（methylpre dnsolon）1克加入5％葡萄糖250ml内，一小时以上静滴完毕，3日为1疗程，间隔1－2周，可再重复治疗。冲击疗法结束后给予强的松20－40mg／日2周，依据病情逐渐减量。
冲击疗法的副作用：一时性高血压，头痛，凝血机制亢进，尿少，水钠贮留倾向。
2．免疫抑制药：常用硫唑嘌呤，剂量为2.5mg／公斤（每日量约100－450mg）。环磷酰胺，剂量为1－4mg／公斤／日（每日量约150－200mg）。常和皮质激素联合使用。
3．抗疟药：常用药有，氯化奎宁125mg每日三次。硫酸羟基氯喹200mg每日二次，皮疹缓解后减至200mg每日一次。
4．非激素抗炎药：为了缓解发热，肌肉疼痛，可以用消炎痛25mg每日三次，阿司匹林30mg每日三次。
表15－3 SLE治疗一览表
5．免疫增强剂：SLE发病与免疫功能低下有密切关系，可以使用左旋咪唑、转移因子、胸腺肽等。
6．雷公藤、昆明山海棠、4片每日3次。
7．中医治疗：
（1）毒热炽盛：法宜清营解毒，凉血护阴，方用犀角粉0.6克（或生玳瑁10克），赤药10克，丹皮15克、生地30克、双花15克、白茅根30克、生石膏30克、知母10克、板兰根30克，元参10克、麦冬10克、花粉15克、白花蛇舌草80克、草河车15克。
加减：高烧不退加安宫牛黄丸，昏迷加局方至宝丹，毒热盛加大黄、黄连、漏芦、毒热注小便淋漓，加海金砂，车前子、正气衰败加西洋参，抽搐加勾藤、菖蒲。有精神症状加马宝0.6-1.5克。
（2）气阴两伤：法宜生养阴益气，活血通络。方用：南北沙参各15克、石斛10克、黄芪10克、党参10克、青蒿10克、地骨皮10克、丹皮10克、银柴胡10克、黄精10克、女贞子15克、丹参15克、鸡血藤15克、白花蛇舌草30克。
加减：头晕头疼加茺蔚子，钩藤、川芎、菊花、。心悸加紫石英、合欢花。自汗盗汗加浮小麦重用黄芪。病情稳定者可服六味地黄丸。
（3）脾肾两虚型：法宜健脾益肾调和阴阳。方用；黄芪10克、党参10克、白术10克、茯苓10克、菟丝子10克、女贞子10克、仙茅10克、仙灵脾10克，车前子15克、桂枝10克、丹参10克、鸡血藤15克、秦芄15克、白花蛇舌草30克。
加减：全身浮肿加用海金砂、抽葫芦、仙人头，腰痛加川断、杜仲、，有胸水加桑白皮，葶苈子，有腹水加汉防已，大腹皮。病情稳定后可用金匮肾气丸，昆明山海棠。
（三）SCLE治疗：主要用酞咪哌啶酮内服，可获较好的治疗效果。
“附”：1．深部红斑狼疮Lupus Eeythematosus Profundus亦称狼疮脂膜炎Lupus Panniculitis.在正常皮肤或红斑狼疮带型斑片的下方出现深在的硬结或皮下结节，经过缓慢，好发中年妇女。多发头部、面部、臂部。用氯喹治疗可获显效。
2．冻疮性狼疮Chiblain Lupus 最常发生在指趾、耳廓、鼻部对称性角化型红斑。中央凹陷，有鳞屑覆盖，遇冷加剧，约15％患者发展病SLE。