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32.2 营养不良对代谢和免疫功能的影响

  营养不良和临床表现可以因其病因、营养素缺乏的程度、缺乏时间的长短、缺乏营养素的种类的不同而异。营养不良就其病因可以分为原发性,或称为外因性营养不良,是由于膳食中的营养不足或不当所致;继发性,或称内源性营养不良,是由于吸收不良、利用不当、需要增加或排出过多所引起。原发性或继发性营养不良可能同时并发。

  蛋白质-能量营养不良的两种典型临床表现——恶性营养不良(Kwashiorkor)及消瘦型营养不良(Marasmus)。代表两种营养上的不平衡和营养上的不当,而不是两种不同膳食的结果;前者以水肿为特征,而后者主要表现为全身消瘦,其他表现为肝大,皮肤及头发的改变及精神状态的改变。

  32.2.1 营养不良时的代谢改变

  营养不良的婴儿表现为血清蛋白明显降低(成人营养不良时可能不明显),血清运铁蛋白的水平降低,有时比白蛋白降低更明显。血浆氨基酸谱也有一定变化,主要为必需氨基酸,特点是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸(都属支链氨基酸)的水平降低,而甘氨酸高于正常水平,但这些变化与营养不良的程度没有直接相关。在禁食时,血浆中的氨基酸主要来自肌肉蛋白的分解,支链氨基酸被肌肉用来提供热能。

  营养不良者的脂质代谢亦发生改变,恶性营养不良患者常有脂肪肝,主要成分为甘油三酯,血中游离脂肪酸的含量亦增加。营养不良时血糖含量低,可能与肝糖原及肌糖原的减少有关;对糖的耐量亦降低,而糖原异生作用增加。

  32.2.2 营养不良时的免疫功能

  大量的观察表明营养状况能左右宿主对感染的应答。一般说来,营养不良者的免疫功能低于正常。

  (1)淋巴组织严重营养不良小儿的中央淋巴器官——胸腺和周围淋巴器官——脾和淋巴结的大小、重量、组织结构、细胞密度和成分都有明显的退行性改变。主要为淋巴细胞数减少。实验性营养不良动物的胞腺水,严重时甚至只有数毫克(小白鼠),有人称之为“营养性”胸腺切除。胸腺的小叶萎缩、皮质和髓质的界限不清,胸腺细胞数减少。营养不良对子宫内膙儿胸腺的发育也有重要的影响。营养不良主要损害淋巴结的副皮质胸腺依赖区,生发中心也变小,淋巴细胞数减少,浆细胞和吞噬细胞数相对增加。由于营养不良患者常有慢性反复的胃肠道感染,肠系膜淋巴结常增大。在脾动脉周围的胸腺信赖区受营养不良的影响最明显,细胞分裂减少。总的说来,营养不良对淋巴器官的胸腺信赖区的影响最大。以上现象的发病机制还不太清楚,但有人认为与营养缺乏时某些激素有变化,包括肾上腺皮质激素、肾上腺素、胰岛素和甲状腺素对有免疫功能的白细胞的影响有关。在营养不良时,血浆皮质醇的水平增加,加上血清白蛋白的减少,使大部分结合型的皮质醇释放出来,作用于组织。游离的皮质醇有使淋巴细胞溶解和免疫抑制作用。切除肾上腺的动物,蛋白质缺乏对胸腺的退行性变化的影响较小。

  (2)细胞免疫功能在营养不良时,白细胞数轻度增加,但很难排队合并感染的结果;败血症常导致白细胞增多,而暴发性败血症可以抑制骨髓而导致白细胞减少。PEM患者的淋巴细胞总数及其占白细胞总数的百分比一般正常或减少,T淋巴细胞数减少,改善营养后,在其他临床表现及生代指标恢复以前,T淋巴细胞数就可显著增加。周围血液中的B淋巴细胞数在营养缺乏时一般正常或增高。从淋巴细胞亚群的分类来看,营养不良时主要为Tμ细胞(T-辅助细胞,T-helper cell)减少和祼细胞(null cell)增加。祼细胞只有极少量的Fc受体和C3受体,其功能还不太清楚;初步观察证明,在用致有丝分裂因子刺激正常T细胞时,裸细胞对T细胞的NDA合成有抑制作用。细胞免疫功能低下的病人,其裸细胞所占的百分比均较高。营养不良时Tr淋巴细胞(抑制性/细胞毒性淋巴细胞)增加。这些现象均提示T细胞的分化功能受到损害,与这些营养不忍受儿童的血清胸腺激素的活性低下有关。

  临床上通常是用对抗原的皮试反应亚衡量细胞免疫功能。可以用宿主原来即已识别的抗原,如链球菌抗原(SK-SD),白色含珠菌素,结核菌素的纯蛋白衍生物(PPD)和肋腺炎病毒等。另外也可以用某些化学物质,如2,4-二硝基氯苯(DNCB),致有丝分裂因子,如植物血细胞凝集素(PHA)等。皮内注射这些制剂48~72h后如能见到硬结即为阳性。

  对PPD及其他抗原的皮肤延迟型超敏反应时由三个部分组成,免疫应答的传入侧翼,即被巨噬细胞加工过的抗原对T淋巴细胞的致敏反应。免疫应答的传出侧翼的特点为当T淋巴细胞认识皮内注射的抗原时即与之起作用,产生可溶性化学介质或淋巴激活素。其最后的反应为局部皮肤对淋巴激活素的刺激所产生的炎性皮肤硬结。DNCB是作为一种半抗原,在皮肤中与蛋白质结合而引起T淋巴细胞反应。致有丝分裂因子在于诱导淋巴细胞的转化和产生淋巴因子。营养缺乏可以抑制迟延型皮肤超敏反应中的一个或几个过程。皮试有简便易行、可以重复体内反应的优点,可以在现声进行测验,但成人间的微细差别而不大可信,又因影响因素较多,如个体对化学刺激的反应差异等,都对最后的皮肤反应有影响。

  (3)免疫球蛋白和抗体恶性营养不良病人的血清白蛋白含量低而消瘦型营养不良者相对正常或稍低,但不论总蛋白的含量如何,γ-球蛋白的含量相对正常或增加;主要由于营养不良经常合并感染。。用标记的蛋白质来进行研究,结果营养不良者的γ-球蛋白的合成不受影响,而合并感染时γ-球蛋白的合成增加而分解减少。随着膳食中蛋白质的进一步减少体重、血红蛋白和血清白蛋白降低,血清免疫球蛋白的合成亦减少,但抗体的应答相对受影响较少,表明蛋白质经济与合理地利用。在营养不良时免疫球蛋白的产生受影响较少,对抗体的防御机制有其重要意义。营养不良者对大多数适量抗原的抗体应答是正常的。表明B细胞的功能相对正常。

  营养不良时粘膜局部的免疫功能大大降低,分泌性IgA的分泌显著减少,因而不能与肠细菌和肠毒素结合,肠屏障的效能减弱;同时其他的大分子物质,如膳食蛋白质、花粉等也可能跨越粘膜,在营养不良儿童血中常可发现对食物抗原的IgG和IgA的滴度增加。

  体液免疫功能不仅依赖于对抗原应答所产生的抗体的量,并且也依赖于抗体对抗原的新和力和与抗原的结合能力。因此单独测定抗体的水平不能准确反映体液免疫状态。

  (4)补体系统补体有放大免疫应答的作用,包括对调理作用,免疫附着、吞噬作用、白细胞的化学趋化作用和中和病毒作用的影响。营养不良时总补体及补体C3可能处于临界水平,是由于补体的合成速率降低。当感染引起抗原抗体结合时补体的消耗增加。

  (5)吞噬细胞吞噬细胞在免疫应答的传入侧翼中的作用早已为人们所认识,在某些先天性或获得性多形核白细胞的功能缺乏者都会产生致死性感染,如在嗜中性白细胞减少症、慢性肉芽肿病、髓过氧化物酶缺乏病和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病等。

  营养不良者因常合并感染,白细胞数常增多。炎症反应一般与蓿主地感染局限化的能力有关,以及与宿主对病原处理的放大系统的能力有关。在营养不良时这些能力可能减弱。对细菌攻击的应答可能是发生坏疽而不是化脓。

  (6)调理作用、吞噬和杀菌能力营养不良的儿童对已吞噬的细菌的杀菌力降低和减慢,而对细菌的吞噬作用可能正常。有趣的是营养过度和肥胖也可使多形核白细胞的杀菌力降低。

  (7)溶菌酶溶菌酶可以溶解许多革兰阴性细菌的细胞壁的粘多糖,其他的细菌在接受抗体、补体、甘氨酸、螯合剂、pH变化、抗坏血酸和H2O2时也可能对溶菌酶的敏感性增加。在多形核白细胞和单核细胞中溶菌酶的浓度很高,在各种体液(包括血清、泪腺和唾液腺的分泌物)中也含有溶菌酶。营养不良时,血浆和白细胞中溶菌酶的活性降低。有感染时,白细胞中的溶菌酶参出到血浆中增多。血浆中溶菌酶的降低意味着粘膜表面的防御能力降低。

  (8)铁结合蛋白血清中的运铁蛋白有抑制细菌的作用,早已为人们所知。铁结合力高度不饱和的血清可以抑制霉菌的繁殖,而地中海贫血者的铁饱和血清可以促地霉菌生长。母乳的抑菌作用与其中含有大量的乳铁蛋白有关;乳铁蛋白和运铁蛋白能与铁结合,如同时有抗体协同作用就可以抑制细菌的生长。如果使乳铁蛋白或运铁蛋白饱和,就可以消除其抑菌作用。

  蛋白质-能量营养不良的患者,其血清运铁蛋白的浓度经常降低,并且与营养不良的程度相关。如在恶性蛋白质-能量营养不良患者的一般情况未改善之前补充铁,有时可能使他们合并败血症而死亡。有慢性肾盂肾炎的病人注射柠檬酸山梨醇铁可伴随尿中白细胞的排出增加。