第六节 肝细胞损伤时的肝功能试验
一、肝细胞损伤时的肝功能检验指标（表10-18）
表10-18肝细胞损伤时蛋白质、糖、脂类代谢变化的检测指标
| 类别 | 检 测 指 标 | 临 床 意 义 |
| 蛋白质代谢 | 血清总蛋白测定 | 严重肝炎及肝硬化时减少 |
| A/G比值测定 | 肝硬化时降低 | |
| 血清蛋白电泳测定 | 急性肝炎：白蛋白、α2-球蛋白降低 | |
| 肝硬化：白蛋白及α2-球蛋白降低，γ-球蛋白增加 | ||
| 免疫球蛋白测定 | 肝硬化时IgG、IgA、IgM增加 | |
| 脑磷脂胆固醇絮状试验（CFT） | 灵敏地反映急性肝损伤 | |
| 麝香草酚浊度试验（TTT） | 肝炎、肝硬化、肝癌时增高 | |
| 甲胎蛋白（AFP）测定 | 原发性肝细胞癌时显著增高 | |
| 癌胚抗原（CEA）测定 | 转移性肝癌时阳性率高 | |
| 血浆纤维蛋白原测定 | 反映功能性肝细胞的多少 | |
| 血及尿中氨基酸测定 | 严重肝细胞坏死时增高 | |
| 血中尿素测定 | 严重肝功能不全时降低 | |
| 血氨测定 | 严重肝损伤、肝硬化、肝昏迷时显著增高 | |
| 尿米伦（Millon）反应 | 重症肝炎、肝硬化时阳性（酪氨酸增加） | |
| 糖代谢 | 血糖测定 | 肝功能不全时血糖降低 |
| 静脉葡萄糖耐量试验 | 肝病时多呈异常耐糖曲线 | |
| 半乳糖耐量试验 | 肝细胞损伤时耐量降低 | |
| 血中丙酮酸的测定 | 肝昏迷时增加 | |
| 血中乳酸的测定 | 反映肝清除乳酸的能力 | |
| 脂类代谢 | 血清总胆固醇测定 | 阻塞性黄疸时增高，严重肝损伤时降低 |
| 血清胆固醇酯测定 | 肝细胞损伤时降低 | |
| 胆固醇酯/总胆固醇比测定 | 肝细胞损伤时降低 | |
| 血清磷脂测定 | 胆道阻塞时增高，肝实质损害时降低 | |
| 血清甘油三酯测定 | 脂肪肝及胆道阻塞时增高 | |
| α-脂蛋白测定 | 重症肝炎、阻塞性黄疸时减少 | |
| β-脂蛋白测定 | 慢性脂肪肝及肝炎时增高 | |
| 前β-脂蛋白测定 | 急性脂肪肝及肝炎时增高 |
续表
| 类别 | 检 测 指 标 | 临 床 意 义 |
| 高密度脂蛋白2（HDL2） | 胆管炎、Banti综合征时增高，实质性肝细胞损害时降低 | |
| 低密度脂蛋白（LDL） | 肝硬化时呈低值 | |
| 载脂蛋白AⅠ | 急性肝炎↓↓，阻塞性黄疸↓↓ | |
| 载脂蛋白AⅡ | 急性肝炎↓↓，阻塞性黄疸↓↓ | |
| 载脂蛋白B | 阻塞性黄疸↑ | |
| 载脂蛋白CⅡ | 原发性胆汁性肝硬化↑↑ | |
| 载脂蛋白CⅢ | 肝细胞癌↓↓，阻塞性黄疸↑ | |
| 载脂蛋白E | 原发性胆汁性肝硬化↑↑↑，肝炎↑↑ | |
| 载脂蛋白X | 肝外胆道阻塞、原发性胆汁性肝硬化↑ | |
| 血中胆汁酸（胆酸与鹅去氧胆酸）测定 | 肝炎、肝硬化、肝细胞癌时↑ | |
| 卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶（LCAT） | 反映肝合成酶蛋白能力 |
二、急性肝细胞损伤的检验指标
能引起急性肝细胞损伤的因素有感染（如病毒性肝炎）、中毒（药物及化学毒物中毒）、乙醇等。反映肝细胞损伤的检验指标有：血清酶类的测定，血清铁的测定，F抗原等。
（一）血清酶活性的测定
常用来反映肝细胞损伤以及判断损伤程度的酶有丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、谷氨酸脱氢酶（GLDH）、腺苷脱氨酶（ADA）、鸟嘌呤酶（GU）等。这些酶中常用的重要的酶仍为ALT和AST，它们能敏感地提示肝细胞的损伤及损伤的程度。反映急性肝细胞损伤时，以ALT为最敏感，而反映损伤程度时AST较为敏感。一般认为AST大部分存在于肝细胞线粒体中（ASTm），当肝细胞损伤较严重时ASTm释放入血液循环中，AST/ALT＞1。有人主张当AST、ALT活性增高（达正常20倍）情况下，AST/ALT的比值不同类型的肝细胞损伤其比值不同。急性病毒性肝炎、药物性肝损伤时AST/ALT＜1；重症肝炎、乙醇性肝炎时AST/ALT＞1；正常人血清AST/ALT比值平均为1.15；急性病毒性肝炎早期或轻型肝炎时比值降至0.56，至恢复期比值逐渐上升；肝硬化代偿期AST/ALT比值为1.5-0.7，失代偿期为1.8-0.7；肝癌时比值明显上升，半数病例＞3.0。
AST同工酶的测定有助于判断肝损伤病变程度。AST同工酶包括细胞质AST（ASTc）和线粒体AST（ASTm），当肝细胞通透性增加时表现为ASTc的增高；当肝细胞坏死或线粒体崩解时，血清中ASTm明显增高；慢性肝病时若发现有ASTm升高则提示有活动性肝细胞损伤。
乳酸脱氢酶及其同工酶的测定亦可作为肝细胞损伤的诊断指标，急性肝炎时LDH同工酶谱的特点是LDH5增高，LDH1、LDH2降低。
酒精性肝炎有γ-GT增高，认为酒精可造成肝细胞微粒体损伤，导致血清中γ-GT的活性增高。
（二）血清铁测定
急性肝炎时血清铁增高，一般认为是由于肝细胞坏死而导致铁从肝细胞中逸出，引起血清铁增高。
（三）F抗原
F抗原又称F蛋白，是一种主要存在于肝细胞质中的蛋白质。正常人血清中F抗原水平很低（10ng/ml），肝细胞损伤时血清F抗原浓度升高，是一项较灵敏的细胞损伤的指标。有报道F抗原在药物引起的肝细胞损伤时反映灵敏，药物损伤肝小叶中心的肝细胞，而这一区域F抗原浓度高。肝癌时F抗原亦升高。
三、慢性肝细胞损伤的检验指标
（一）慢性肝细胞损伤的酶学指标
γ-GT在反映慢性肝细胞损伤及其病变活动时较转氨酶敏感。γ-GT活性75％存在于肝细胞微粒体，当慢性肝病有活动性病变时，诱导微粒体酶合成增加。在急性肝炎恢复期ALT活性已正常，如发现γ-GT活性持续升高，即提示肝炎慢性化；慢性肝炎即使ALT正常，如γ-GT持续不降，在排除胆道疾病情况下，提示病变仍在活动；慢性持续性肝炎（CPH）γ-GT轻度增高；慢性活动性肝炎（CAH）γ-GT明显增高；肝细胞严重损伤，微粒体破坏时，γ-GT合成减少，故重症肝炎，晚期肝硬化时γ-GT反而降低。
此外，鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OCT）、腺苷脱氨酶等的活性在慢性肝细胞损伤时可以增高，而卵磷酯胆固醇酰基转移酶（LCAT）、胆碱酯酶（ChE）活性则在慢性肝病时因酶合成减少而降低。
（二）慢性肝细胞损伤时血浆蛋白的变化
血浆白蛋白可反映肝脏合成功能，代表肝的储备功能。此外前白蛋白（PA）及抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ）亦能很好地反映肝脏的储备能力，藉以判断慢性肝细胞损伤的病变程度。γ-球蛋白增高的程度可评价慢性肝病的演变及预后，慢性持续性肝炎的γ-球蛋白正常或基本正常，慢性活动性肝炎及早期肝硬化时γ-球蛋白呈轻、中度升高，若γ-球蛋白增高达40％时提示预后不佳。γ-球蛋白增高的机制是枯否细胞功能减退，不能清除血循环中内源性或肠源性抗原物质，后者刺激B细胞产生大量抗体IgG，以致γ-球蛋白增高。ICG排泄试验测15分钟滞留率可用于筛选慢性职业中毒肝损伤、追踪慢性肝病的恢复和急性肝病的慢性化过程。
四、肝纤维化的生化诊断
肝纤维化是肝硬化前期的必经阶段，目前常规的肝功能试验无法诊断肝纤维化或早期肝硬化。因此肝纤维化的血清标志物在临床上有重要诊断价值。肝纤维化的实质是细胞外间质的结缔组织增生，其成分主要是胶原蛋白，还有各种糖蛋白和蛋白多糖等。
肝组织中肝实质细胞约占78％，肝窦壁细胞约占6％-7％，由上述细胞合成和分泌的细胞外基质（extracellular matrix）占肝的5％左右。在肝硬化时细胞外基质成分较正常肝增加2-20倍。细胞外基质成分中的胶原蛋白、有关的代谢酶、代谢产物等有的作为肝纤维化的标志物，用于肝纤维化的诊断，现将有临床应用价值的肝纤维化标志物列于表10-19。
表10-19 肝纤维化的诊断标志
| 诊断标志物 | 来源或性质 | 临床意义 |
| ㈠Ⅲ型胶原 | ||
| ⒈Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢP） | 纤维增生之前即出现增高，炎症坏死时胶原降解亦增加，分子量45000，RIA法检测 | 与肝纤维化及肝脏炎症坏死有关 |
| ⒉Ⅲ型前胶原（PCⅢ） | 纤维型胶原，可由人胎皮中提取，用RIA法检测 | 与肝纤维化明显相关，慢活肝，肝硬化明显增高 |
| ㈡Ⅳ型胶原可测其7S片段或羧基端片段 | 为构成基底膜主要成分与板层素有高度亲和性，RIA法检测 | 肝纤维化肝硬化时显著增高 |
| ㈢Ⅰ型胶原（CⅠ）及Ⅰ型前胶原肽（PIP） | 可由健康人皮肤提取CⅠ，用RIA法检测，Ⅰ型为纤维型胶原属膜型胶原 | 反映肝纤维化程度 |
| ㈣Ⅳ型胶原（CⅥ） | 属膜型胶原 | 慢活肝及肝硬化时显著升高 |
| ㈤脯氨酰羟化酶（PH） | 为胶原合成关键酶，由亚单位构成四聚体，可测其亚单位（酶联法） | 主要反映肝纤维化的活动性 |
| ㈥脯氨酸肽酶（PLD） | 为二肽酶，水解含脯氨酸，羟脯氨酸的二肽，胶原富含脯氨酸及羟脯氨酸 | 与肝纤维化有关 |
| ㈦板层素（LN） | LN又称基膜粘连蛋白或层粘联蛋白，为基膜特有成分，肝纤维化时LN与Ⅳ型胶原结合形成内皮基底膜，形成肝硬化 | 慢性活动性肝炎和肝硬化时血中LN显著升高 |
| ㈧纤维连结素（FN） | 为一种糖蛋白，包括血浆FN及细胞FN，还可测FN受体（FNR） | FNR与肝纤维化程度相关 |
五、肝癌的生化诊断
原发性肝癌的诊断标志见表10-20。
表10-20 原发性肝癌的诊断标志
| 诊断标志 | 来源和性质 | 临床意义 |
| 甲胎蛋白（AFP） | 胎肝、卵黄囊、肝癌细胞，为癌胎儿性蛋白 | 肝细胞癌、卵黄囊肿瘤、肝硬化、慢肝时增高 |
| AFP异质体 | 因AFP糖链不同，对凝集素亲和力不同，而形成异质体，原发性肝癌AFP异质体上有较多岩藻糖与扁豆素（LCA）有较大亲和力 | 诊断原发性肝癌及鉴别原发性肝癌与胚胎性肿瘤，还可检测小肝癌及AFP阴性的肝细胞癌 |
| 异常凝血酶原（DCP、γ-脱羧凝血酶原前体） | 肝脏合成的凝血酶原前体，因肝癌时丧失羧化酶基因表达而使上述前体不能羧化而形成异常凝血酶原 | 诊断原发性肝癌、转移性肝癌，与AFP联合检测可提高肝癌检出率 |
| γ-谷氨酰转肽酶同工酶（γ-GT） | 在γ-GT中有三种同工酶（γ-GTⅠ，Ⅱ，Ⅲ）与肿瘤有关，Ⅰ即γ-GTⅡ，肝癌时该酶基因脱抑制，导致富含唾液酸的γ-GT产生，电泳时即γ-GTⅡ增加 | 诊断肝癌 |
| 岩藻糖苷酶（AFU） | AFU属溶酶体酸性水解酶类，参与含岩藻糖苷的糖蛋白、糖脂的降解、代谢，肿瘤组织中岩藻糖转换率增加，AFU活性增高 | 原发性肝癌诊断标志，与AFP联合检测可提高肝癌检出率 |
续表
| 诊断标志 | 来源和性质 | 临床意义 |
| α-抗胰蛋白酶（AAT）及其异质体 | AAT存在于肝细胞中，其异质体中LCA亲合性AAT在肝癌时比例明显升高 | AAT-LCA结合型与AFP联合检测有助于原发性肝癌诊断 |
| 5-核苷磷酸二酯酶同工酶Ⅴ（5-NPD-Ⅴ） | 5-NPD-Ⅴ在肝癌时出现，为肝癌特异区带 | 可能有助于肝癌诊断 |
应当指出：上述肝癌诊断标志虽具有一定的特异性、敏感性，但有的还难以鉴别原发性肝癌与转移性肝癌。因此，进行几种肝癌诊断标志物的联合检测，可以互补而提高原发性肝癌诊断的阳性率，减少假阳性及假阴性的发生，提高诊断的准确性。
（张耀铮）