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第四节 细胞因子、游走因子、生长因子的作用

  如前所述,多种免疫细胞参与了动脉粥样硬化过程并发挥重要作用,但很多作用是通过具有生物活性的细胞因子来实现的。本节以平滑肌为目标,叙述在硬化灶形成过程中主要的相关因子即细胞因子、游走因子和生长因子的作用,见表11-1。

  一、细胞因子及其作用

  1.血小板分泌的生长因子

  由血小板分泌的生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF),因首先发现于血小板而得名,后来发现多种细胞能够合成和分泌PDGF,PDGF由A、B两条链组成,有AA、AB、BB三种存在形式和两种类型的受体(α和β受体)。在凝集的血小板、向内皮浸润的巨噬细胞、凝血酶及血流切力剌激下,内皮细胞能分泌PDGF-AA、AB、BB,平滑肌细胞可分泌PDGF-AA。由内皮细胞分泌的三种PDGF能促进平滑肌细胞的增殖,其活性依次是BB>AB>AA。AB、BB还能促进平滑肌游走,而AA则不具有这一功能,相反还有抑制作用。所以一般认为PDGF-AB、BB是促进病灶形成因子,PDGF-AA是抑制因子。

  2.平滑肌细胞分泌的游走因子

  老鼠和家兔的平滑肌细胞能够分泌促进平滑肌游走的因子(SMC-derived migration factor,SDMF)。SDMF具有很强的活性,其活性数倍于PDGF。SDMF是分子量为58kD的碱性蛋白质,对平滑肌游走作用很强。但它不能使内皮细胞游走,也不具备剌激平滑肌细胞增殖的活性。位于内膜肥厚灶内的平滑肌细胞具有很强的合成和分泌SDMF的功能,SDMF促使平滑肌细胞游走,所以它被看作是病灶形成促进因子。

  3.成纤维细胞生长因子

  成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)有几种异构体,在动脉硬化灶中起作用的主要是bFGF(basic fibroblast growth factor),bFGF可以由内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞分泌。它的作用是促进内皮细胞的游走和平滑肌细胞的增殖,不能使平滑肌细胞游走。能够促使新血管形成,修复损害的内皮细胞。FGF被认为是病灶形成促进因子,但从修复角度看它也有有利的一面。

  4.平滑肌细胞分泌的生长因子

  家兔的平滑肌细胞能够分泌一种新的生长因子(SMC-derived growth factor,SDGF),SDGF不同于PDGF和FGF,在细胞培养初期,原代平滑肌细胞不分泌SDGF,加入血清经传代培养后则可产生SDGF。巨噬细胞和内皮细胞能促进平滑肌细胞SDGF的分泌。SDGF与其他细胞分泌的生长因子共同促使平滑肌细胞增殖,但对内皮细胞没有作用。SDGF被认为是病灶平滑肌细胞分泌的一种自分泌生长因子。

  5.转化生长因子

  转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)可由血小板、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞分泌。一般以无活性的形式分泌,它的激活对细胞自身功能调节起重要作用。在酸性条件下,可被蛋白酶活化。它能抑制平滑肌细胞和内皮细胞的游走和增殖,对其他细胞则促使其细胞外间质的合成。TGF-β分泌、活化以及作用机制复杂,在动脉硬化灶形成过程中有何作用淍无定论。

表11-1 平滑肌细胞游走和增殖的相关因子

因 子 游走 增殖
血小板分泌的生长因子(PDGF)-BB 促进 促进
血小板分泌的生长因子(PDGF)-AB 促进 促进
血小板分泌的生长因子(PDGF)-AA 抑制 促进
平滑肌细胞分泌的游走因子(SDMF) 促进 (—)
成纤维细胞生长因子(FGF) (—) 促进
平滑肌细胞分泌的生长因子(SDGF) (—) 促进
转化生长因子(TGF-β) 抑制 抑制
胰岛素样生长因子(IGF-1) 促进 促进
上皮生长因子(EGF) (一) 促进
肝素结合型EGF样生长因子(HBEGF) 促进 促进
内皮素 促进
粒细胞集落剌激因子(G-CSF) 促进 促进
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 促进 促进
白细胞介素(IL-1) 促进 促进
白细胞介素(IL-6) 促进
干扰素β(IFN-β) 促进
干扰素γ(IFN-γ) 促进

  (—)无效果;?:未进行研究

  二、自分泌途径对平滑肌细胞机能的调节

  自分泌途径即细胞通过分泌一些因子调节自身活动的过程。动脉硬化过程中,有许多细胞具有这一功能,尤其以平滑肌细胞最为最著。在内膜肥厚灶内平滑肌通过分泌SDMF和SDGF,促使自身从中膜向内膜游走并增殖。这对病灶形成有极其重要的作用。除此之外,平滑肌细胞还分泌PDGF-AA、TGF-β,抑制自身的增殖和游走。这种促进因子和抑制因子相互制约,决定病灶发展的方向,对临床诊断治疗有很重要的意义。

  三、细胞因子对动物模型作用的讨论

  以球囊导管损伤动物动脉血管壁,制作动脉粥样硬化模型,最初的反应中,中膜平滑肌一过性地增殖,在损害后的1~2周内终上。随后,平滑肌细胞开始从中膜向内膜游走,渐渐地内膜肥厚处大部分为游走的平滑肌细胞和自身增殖的细胞,各占1/2,由此可知游走和增殖的重要性。损害2周后,平滑肌细胞分泌激肽等因子,细胞间质开始过剩合成。

  对这一动物模型给予不同的细胞因子,结果显示:PDFG-BB有促进内膜肥厚作用,但在体外实验时PDGF-BB与平滑肌的游走和增殖无关,在这一实验中,也仅见有促进增殖作用,不具促游走作用。加PDGF-AA后,可见内膜肥厚被抑制,可见PDGF-AA有抑制游走作用。给予bFGF时,它可促进中膜和内膜增殖,对细胞间质则没有作用。给予干扰素(IFN-γ)时,它能强有效地抑制内膜肥厚,即使10周后仍有较强的作用。TGF-β在细胞培养时表现抑制平滑肌细胞游走和增殖的作用,但给予动物时则显示促进作用,对这一现象尚无解释。

  总之,在动脉硬化灶内存在多种细胞群、多种因子与平滑肌细胞的游走和增殖及动脉硬化病灶的形成有关。在这节中,涉及的只是一部分细胞和因子,有很多因子的作用并不清楚,也还有许多因子有待研究和发现,如最近发现了一些因子的遗传基因,这将有助于对这些因子的研究,为研究这些因子提供一个新的方法,也必将推进动脉粥样硬化研究的深入。

(黄俊军 周 新)

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