第三节　白血病

（Leukemia）

　　白血病是造血系统的一种恶性疾病。其特征为一种或几种血细胞成分的自发性、进行性异常增殖，具有质和量改变的异常白细胞（白血病细胞）在骨髓和其他器官的广泛浸润，导致正常血细胞进行性减少，临床以贫血、出血、发热、白血病细胞浸润为主要表现。

　　分类

　　一、按自然病程及细胞的成熟度分类

　　（一）急性白血病　起病急、病情重、自然病程一般在六个月以内。骨髓及外周血中主要为异常的原始细胞和早期幼稚细胞。

　　（二）慢性白血病　起病缓、发展慢，病程一般一年以上，骨髓和外周血以较成熟的细胞占多数。

　　二、按细胞类型分类　

　　分为淋巴细胞型、粒细胞型、单核细胞型及一些少见类型，如红白血病、巨核细胞型、浆细胞型、嗜酸细胞型、嗜硷细胞型白血病等。

　　三、按外周白细胞的多少分类

　　（一）白细胞增多性　外周血中白细胞明显增多，并有较多幼稚细胞出现。

　　（二）白细胞不增多性　外周血中白细胞不增多或甚至低于正常。血片中没有或较难找到幼稚细胞。

　　流行病学

　　白血病在我国被列为十大高发性肿瘤之一。通过全国性普查，我国白血病的发病率为2.62/10万，与亚洲其他国家相近，但明显低于欧美（6－9／10万）。各类型的发病情况我国以急性白血病多于慢性白血病，与欧美相反。年龄分布：急性淋巴细胞白血病以儿童多见，急性髓细胞白血病则成人多见，而慢性白血病以40岁以上者多见。性别无明显差别。

　　病因及发病机理

　　人类白血病的病因与发病机理至今仍未完全明嘹。已知病因有感染因素、电离辐射、化学物质，遗传因素及免疫功能异常等。目前认为白血病病因是以上各种因素相互作用的结果。

　　一、辐射损伤　

　　电离辐射致白血病作用已在动物实验中得到证实，而对人类的致白血病作用也从以下的事实得到提示：早期不加防护的放射线工作者，其白血病发病率比一般医生高8－9倍；强直性脊柱炎的患者采用放射性治疗者，白血病发病率比一般人高10倍，日本的广岛和长畸原子弹爆炸后，遭受辐射地区与末遭辐射地区的居民之间的白血病发病率相差30倍。

　　二、化学因素　

　　已知很多化学物质有致白血病作用，如工业中广泛应用的苯。药物中的抗癌剂（尤以烷化剂）、乙双吗啉、氯霉素、保泰松、安定镇静药、溶剂及杀虫剂等均可诱发白血病。

　　三、病毒因素　

　　业已证明，鸡、小鼠、猫、牛和长臂猿等动物的自发性白血病与病毒的作用密切相关，已分离出相应的白血病病毒，并已证明此类病毒属于逆转录病毒，在电镜下呈C型形态，故也称C型RNA病毒，其致白血病的机理是通过逆转录酶作用合成DNA，并使之整合到宿主细胞DNA中去，从而改变了宿主细胞的生物学特性，使正常干细胞转变为恶性细胞株。但是长期以来在人类并没有迹象表明，白血病患者的血液能感染健康人而致白血病。1980年从人T细胞白血病中分离出一株新的病毒（HTLV）与1976年日本所发现的成人T淋巴细胞白血病病毒（ATLV）是同一种病毒。这是人类白血病病因研究中的一个新突破。

　　四、遗传因素　

　　白血病的遗传易感性可由以下事实推断：①某些高危家庭中，同胞之间患白血病的机会比一般正常人群高出4倍；②同卵孪生子女，一人患白血病，另一人患白血病的机会比正常人高25％；③有特殊遗传综合征者，白血病发病率增高，如先天愚型（Down综合征）、Fanconi贫血，遗传性毛细血管扩张性共济失调等。

　　尽管存在这些可能致病因素，但尚无一种因素能充分解释全部情况，例如接触放射线的人，发生白血病的只是极少数。因此，推测白血病的发生并非单一因素，可能是多种因素综合所引起的，患者可能存在某种先天性的易感素质，再由于外界因素的作用，诱发白血病的发生。／

　　病理生理

　　白血病是一种干细胞或克隆病，即由一个干细胞发生恶性变引起的疾病，这可由慢性粒细胞白血病的Ph／染色体出现得到证实，因为Ph／染色体不仅在粒细胞系出现，也见于红系细胞。巨核细胞和淋巴细胞。此外，6－磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）杂合子的妇女患者中，其白血病细胞只具有单型酶（A或B）。这些事实均表明白血病细胞来源于一个突变的异常干细胞。

　　白血病细胞增殖失控，分化成熟能力丧失。应用流式细胞仪测得急性白血病S＋G2M期细胞所占比例较正常低，说明其增殖活力低于正常细胞，也就是白血病细胞增殖周期比正常细胞为长（约为65－85小时比24－32小时）但由于其增殖与分化过程失衡，致使白血病细胞在骨髓中大量聚积，骨髓压力增加，窦样隙屏障可能被破裂，使各阶段不成熟的细胞进入血液。进入血液的白血病细胞留在血液中的时间也较正常细胞长，急性粒细胞白血病细胞在血中的半存留期为24小时，而正常粒细胞仅为6－7小时，白血病细胞离开血管进入组织也不象正常成熟细胞那样在短期内死亡，而是保持着继续分裂的能力，形成脏器内白血病细胞浸润，引起器官及组织受累的各种相应症状和体征。

急性白血症

（Acute leukemia）

　　分型

　　一、形态学分型　

　　在法、美、英（FAB）合作组分型基础上，1988年天津白血病分类、分型讨论会建议试行以下分型法；

　　（一）急性淋巴细胞白血病（ALL）可分为3个亚型：L1型，细胞分化较好，以小淋巴细胞为主，治疗反应较好；L2型，以大淋巴细胞为主，有大小不均，治疗反应相对较差；L3型，以大细胞为主，大小较一致，治疗缓解率很低。

　　（二）急性非淋巴细胞白血病（ANLL）可分为7个亚型；

　　1、M1即急性粒细胞白血病未分化型，骨髓中原始粒细胞≥90％（非幼红系细胞）。

　　2、M2即急性粒细胞白血病部分分化型又分为2个亚型。

　　M2a骨髓中原粒细胞占非幼红细胞的30－80％，单核细胞＞20％，早幼粒细胞以下阶段＞10％。

　　M2b骨髓中异常的原始及早幼粒细胞增多，以异常的中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30％。

　　3、M3即急性早幼粒细胞白血病，骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，占非幼红细胞的＞30％，其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒，又分二亚型；

　　M3a为粗颗粒型，嗜苯胺兰颗粒粗大，密集甚或融合。

　　M3b为细颗粒型，嗜苯胺兰颗粒密集而细小。

　　4、M4即为粒－单核细胞白血病，按粒和单核细胞形态不同，可包括下列四种亚型；

　　M4b以原始和早幼粒细胞增生为主，原幼单和单核细胞占非红系细胞的＞20％。

　　M4b以原幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞占非红系细胞的＞20％。

　　M4c原始细胞即具粒系，又具单核细胞系形态特征细胞＞30％。

　　M4Eo除上述特征外，有嗜酸颗粒粗大而园。着色较深的嗜酸性粒细胞，占5－30％。

　　5.M5 为急性单核细胞白血病，又可分二个亚型；

　　M5a 未分化型，骨髓原始单核细胞占非系细胞的≥80％。

　　M5b 部分分化型，其骨髓中原始和幼稚单核细胞占非红系细胞的＞30％，原单核细胞＜80％。

　　6．M6 红白血病，骨髓中幼红系细胞＞50％，且常有形态学异常，骨髓非红系细胞中的原始粒细胞（或原始＋幼单核细胞）＞30％，血片中原粒（或原单）细胞＞5％，骨髓中非红系细胞中原粒细胞（或原＋幼单）＞20％。

　　7．M7 巨核细胞白血病

　　未分化型　外周血有原巨核（小巨核）细胞；骨髓中原巨核细胞＞30％，原巨核细胞由组化电镜或单克隆抗体证实；骨髓造血细胞少时往往干抽，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。

　　分化型　骨随及外周血中以单园核和多园核病态巨核细胞为主。

　　二、免疫学分型

　　（一）急性淋巴细胞白血病按免疫标志分为非T细胞型和T细胞型。前者又可分为无标志性急淋（Null-ALL）普通型急淋（Common-ALL）、前B细胞型急淋（Pre-B-ALL）和B细胞型急淋（B－ALL）4个亚型；T细胞型又分为不成熟胸腺细胞型（immature T-ALL），普通的胸腺细胞型（eommon T-ALL）和成熟胸腺细胞型（mature T-ALL）。见表5－3－1 和表5－3－2。

表5－3－1 急性T淋巴细胞白血病（T－ALL）细胞表型

表5－3－2 急性非T淋巴细胞白血病（non-T-ALL）细胞表型

　　（二）急性非淋巴细胞白血病应用免疫学标志进行分型尚正在探索中，髓细胞系的免疫膜标志；粒细胞系为过氧化物酶＋、CD34＋、CD13＋；单核细胞系为α－萘酚醋酸酯酶＋，可被氟化钠抑制，CD34＋、CD13＋、CD14＋；红细胞系为血型糖蛋白（Gl ycophorin）及红细胞膜收缩蛋白（Spectrin）＋；巨核细胞系为血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa+、Ⅰb/Ⅲa＋。急非淋膜标志与FAB分型的关系见表5－3－3。

表5－3－3 急性非淋巴细胞白血病FAB分型与膜标志>

　　三、形态学、免疫学、细胞遗传学（MIC）分型　

　　应用MIC分型可以弥补形态学分型的不足，使分型更精确，提高诊断符合率，从而对判断预后和指导更具有实际意义。但必须指出形态学分型是基础，在白血病的诊断和分型上，首先不要依靠形态学。免疫学与细胞遗传学检查是辅助诊断手段。

　　急性白血病的MIC分型见表5－3－4－6。

表5－3－4　B－ALL的MIC分型

表5－3－5　T－ALL的MIC分型

表5－3－6　AML的MIC分型

　　临床表现

　　各型急性白血病的临床表现主要包括骨髓组织受白血病细胞浸润所引起的造血功能障碍之表现（如贫血、感染、出血等）以及白血病细胞的全身浸润引起脏器的异常表现（如淋巴结、肝脾肿大等）两大方面。

　　一、起病　

　　多数病人起病急，进展快，常以发热、贫血或出血为首发症状。部分病例起病较缓，以进行性贫血为主要表现。

　　二、症状

　　（一）贫血　发病的均有贫血，但轻重不等，随病情的发展而加重。表现苍白、无力等。贫血的原因一方面是白血病细胞扩增，正常造血细胞被排挤，另一方面由于白血病细胞生成的抑制因子（抑制活性），抑制正常造血。

　　（二）出血　多数患者在病程中均有不同程度之出血，以皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血、鼻衄为常见。严重者可有内脏出血，如便血、尿血、咳血及颅内出血。M3亚型往往出血较重。出血原因：血小板质与量的异常；白血病细胞对血管壁的浸润或在血管内形成白细胞栓子，使血管破裂；感染可进一步使血小板减少，纤溶活性增强等。

　　（三）发热　是急性白血病常见的症状之一。大多数之发热为继发感染引起。感染热一般热度较高，常＞39℃伴有发冷、寒战、出汗、心动过速等中毒症状。病原菌除一般化脓性细菌之外，由于粒细胞减少、免疫功能降低，平时不致病的细菌也可引起严重感染。如绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、表皮葡萄球菌等，此外，病毒、霉菌以及原虫（如肺孢子虫）也可见。白血病本身有时也可发热，称为非特异性热或肿瘤热。可由于白细胞破坏，释放致热原或白介素Ⅰ，前列腺素E2及肿瘤坏死因子的生成增加有关。肿瘤热的特点：体温往往＞37.8℃,即使高达40℃，但常无寒战、出汗、心速等中毒症状，检查无感染证据，足量抗生素治疗无效，但抗白血病治疗可使体温下降。

　　三、体征

　　（一）肝、脾、淋巴结肿大，急性白血病可有轻度肝脾肿大，但并非普遍存在。肝脾肿大除由于白血病细胞浸润外，还与新陈代谢增高有关，淋巴结肿大以急淋为多见，约50％病例在诊断时伴有淋巴结肿大，尤其是T淋巴细胞白血病。

　　（二）骨及关节表现　骨关节疼痛为常见之表现，胸骨压痛对白血病诊断有一定价值。急性粒细胞白血病还可在眼眶、肋骨及其他偏平骨的骨面形成肿瘤，称为粒细胞肉瘤（绿色瘤）。

　　（三）其他浸润体征　牙龈可因白血病细胞浸润而增生，多见于急单或急粒一单细胞白血病。皮肤浸润可出现丘疹或斑块。泪腺、唾液腺受浸润可出现无痛性肿大，称为Mikuliz /s综合症。男性睾丸受累可呈弥漫性肿大，成为白血病复发的原因之一。

　　四、中枢神经系统白血病　

　　其表现有①脑膜受浸润，可影响脑脊液的循环，造成颅内压增高，患者出现头痛、恶心、呕吐、视力模糊、视乳头水肿、外展神经麻痹等现象；②颅神经麻痹主要为神经根被浸润，特别是通过颅神经孔处的第3对和第7对颅神经受累引起面瘫；③脊髓受白血病细胞浸润，以进行性截瘫为主要特征；④血管内皮受浸润以及白血病细胞淤滞，发生继发性出血，临床表现同脑血管意外。

　　中枢神经系统白血病以急淋多见，急非淋中以M4和M5多见。

　　实验室检查

　　一、血象　

　　白细胞多数在10－50×109／L，少部分＜5×109／L或＞100×109／L。白细胞过高或过低其预后较差。分类计数，表现为粒、淋或单核中的某一系细胞大量增殖，大部分为中间型幼稚细胞，少数为成熟细胞。如仅见原始细胞与成熟细胞，而无中间型细胞存在，称为“白血病裂孔现象”。如果周围血原始及幼稚细胞极少或缺如，称为“非白血性白血病”此类病人必须作骨髓穿刺检查方能确诊。

　　二、骨髓象　

　　骨髓穿刺检查是诊断急性白血病的重要方法，骨髓涂片有核细胞大多数是增生明显活跃或极度活跃，也有少数为增生活跃或增生减低。增生的核细胞主要是原始细胞和早期幼稚细胞，白血病细胞（原粒始细胞Ⅰ型＋Ⅱ、原单＋幼单或原淋＋幼淋）＞30％可诊断为急性白血病。

　　白血病细胞的形态一般与正常原始及幼稚细胞不同，细胞大小相差甚大，胞浆少，胞核大，形态不规则，常有扭折、分叶、切迹或双核等。核染色质粗糙、核仁明显、数目多、核分裂象多见。核浆发育不平衡，胞核发育往往落后于胞浆。胞浆内易见空泡，胞浆出现Auer小体是急性非淋白血病诊断的重要标记之一。骨髓中其他系列细胞减少，巨核细胞增生显著减少或缺如（除M7外），红系细胞增生明显抑制（降M6外）。

　　三、细胞化学　

　　白血病的原始细胞有时形态学难以区分，可借助细胞化学作出鉴别（表5－3－7）。

表5－3－7 三种白血病细胞化学染色比较

　　四、生化检查

　　（一）溶菌酶　白细胞中的单核系细胞和粒系细胞是溶菌酶唯一来源，血浆或血清中的溶菌酶是从白细胞崩解而来。急单和急粒单白血病显著升高，急粒可正常也可升高。而急淋则常低于正常。故测定溶菌酶有利于鉴别白血病类型。

　　（二）尿酸　由于体内大量细胞的新生及死亡，嘌呤和嘧啶代谢异常，尿酸产生明显增多，大量尿酸经肾脏排出，在酸性情况下，尿酸易沉积于肾小管，导致急性肾功能衰竭，称为尿酸性肾病。

　　（三）电解质及酸硷平衡　白血病在治疗前以及治疗过程中常有电解质和酸硷平衡紊乱。

　　1．低钾血症：原因有近端曲小管损害（白血病细胞浸润或溶菌酶）使钾重吸收减少，抗生素对肾脏损害使钾丢失；皮质激素的应用使钾排出增加；化疗反应，恶心、呕吐、厌食，减少钾的摄入。

　　2．高钾血症　原因可由于强烈化疗，使白病细胞短期内大量崩解，释出细胞内钾。

　　3．低钠和（或）低氯血症　原因可能为白血病细胞分泌一种促进钠排泄的物质或白血病细胞破坏而释出此种物质，此外某些抗生素（如半合成青霉素）也可抑制肾小管对钠的重吸收。

　　4．低钙：由于细胞崩解释出大量磷酸盐而致钙降低，也可因抗生素损伤肾小管使钙排泄增加。

　　5．代谢性酸中毒　由于白血病细胞淤滞，造成微循环障碍，组织灌注不良，缺氧而产生大量乳酸，导致代谢性酸中毒。

　　五、染色体检查　

　　对急性白血病进行染色体检查有助于白血病的正确分型及预后的估计。如凡具有t(15,17)的患者几乎都为M3亚型，具有t(8;21)者93％为M2亚型。具有11q异常者72％为M5亚型等。有t(8;21)和inv(16)的急粒患者预后较好，而有t(9;22)和11q异常者预后差。有t(8;14)和t(4;11)的急淋其预后不良。

　　诊断及鉴别诊断

　　一、根据急性白血病的临床表现　血象及骨髓象的改变，大部分病例可作出正确诊断。

　　二、确定白血病类型以便选择适当治疗方案。根据细胞形态、细胞化学或免疫学、染色体等技术，对急性白血病作出分型诊断。对少数难以识别者，须采用单克隆抗体或电镜检查综合分析。

　　三、中枢神经系统白血病诊断　⑴有白血病细胞浸润和颅内压升高之症状和体征者。⑵脑脊液改变①压力＞0.02Kpa(200mm水柱)或＞60滴／分；②白细胞＞0.01×109／L；③涂片见到白血病细胞；④蛋白＞450mg/L。⑶排除其他原因造成中枢神经系统或脑脊液的类似改变。

　　不典型之病例须与下列疾病鉴别

　　一、白细胞减少型白血病须与再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征（MDS）、粒细胞缺乏症相鉴别。骨髓检查有助确诊。粒细胞缺乏症的恢复早期骨髓酷似急性粒细胞白血病，但随着时间的推移则可区别。

　　二、传染性单核细胞增多症和传染性淋巴细胞增多症须与急性单核细胞和急性淋巴细胞白血病相鉴别。前者一般无贫血及血小板减少，骨髓原始细胞和早期幼稚细胞不增高可资鉴别。

　　三、类白血病反应：有些类白血病反应的原始细胞或异形细胞比例较高，甚至达到急性白血病的诊断标准。需要细致进行形态学及细胞化学检查并积极寻找致病原因作出鉴别。

　　治疗

　　急性白血病的治疗包括两个重要环节：①改善患者一般状况，防治并发症，为抗白血病治疗创造条件；②大量杀灭白血病细胞，促进正常造血功能的恢复，具体措施为：

　　一、支持治疗

　　（一）感染防治　是一项十分重要的措施，要求有洁净环境，注重口腔、皮肤、肛门、外阴的清洁卫生。患者如出现发热，应及时查明感染部位及分离病原菌，并同时应用广谱抗生素。明确病原菌后，根据药敏试验选择有效抗生素。如足量抗生素治疗3－5天体温不下降则应加用抗霉菌治疗。

　　（二）改善贫血　可输全血或浓缩红细胞，后者不仅可避免血容量过多而且去掉血浆蛋白及其他细胞成分，可减少同种抗体的产生，从而减少以后的输血反应。

　　（三）出血防治　加强鼻腔、牙龈的护理，避免干燥和损伤，尽量减少肌肉注射和静脉穿刺。血小板＜10×109／L可输浓缩血小板，保持血小板＞30×109／L。化疗期间还须注意预防DIC。

　　（四）防止高尿酸血症　在化疗期间须注意预防高尿酸肾病（尤以高细胞性患者），给予充分补液，保证足够尿量，并口服别嘌呤醇0.1，每日三次。

　　（五）纠正电解质及酸硷平衡　化疗前及化疗期间定期作电解质检查，及时发现及时纠正。对高细胞性患者还须警惕乳酸酸中毒。

　　二、化疗　

　　化疗是白血病治疗的重要手段。急性白血病治疗可分为两个阶段。即诱导缓解和缓解后治疗（巩固强化和维持治疗）。

　　诱导缓解阶段是选择数种作用机理不同药物联合组成方案，剂量以达到使骨髓轻度抑制为度。争取用药1－2个疗程达到完全缓解，即需杀灭2－3个数量级白血病细胞使骨髓中白血病细胞减少至5％以下，造血功能恢复。但此时患者体内仍残存109－10个白血病细胞，疾病并未痊愈，治疗则进入第2阶段即缓解后治疗，缓解后治疗一般于第一次取得完全缓解之后两周开始，化疗方案除诱导缓解时使用的原方案外，另选择4个新方案，其中包括两个大剂量强化方案穿插于其中，共进行6个疗程的巩固强化治疗，各方案宜轮换交替，每个疗程间隔2－3周。以后选用若干个不同之化疗方案，序贯治疗每月一次，持续3年，第4年改为每2月1次，第5年改为每3月1次，5年后停止治疗。

　　常用之化疗方案见表5－3－8。

表5－3－8 常用之急性白血病化疗方案

　　三、诱导分化治疗　

　　急性白血病是造血细胞分化成熟障碍，未成熟造血细胞异常堆积的疾病。体外研究表明，其些化学物质或小剂量化疗药物有诱导白细胞从原始阶段向成熟阶段分化，从而使白血病缓解，如维甲酸、咐醇脂（TPA）、杀鱼菌素、二甲基亚砜、丁酸、放线菌素D、6－巯基嘌呤、阿糖胞苷、三尖杉酯硷、阿克拉霉素、柔红霉素等。其中以维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病较为成功，其优点为无骨髓抑制，不诱发DIC，80－100mg/日，分2－3次口服。

　　四、骨髓移植（BMT）　

　　BMT是从70年代兴起的一种新疗法，有可能成为根治白血病的方法之一。同种异体BMT需要有HLA相合的供髓者，一般由同胞供髓。患者经抗白血病治疗缓解后，再以大剂量化疗及全身放疗（TBI）彻底肃清体内残存之白血病细胞，然后用HLA相合的正常骨髓移植来重建其造血功能及免疫功能。约有60％病人获得长期缓解或治愈。

　　自体骨髓移植（ABMT）指对化疗缓解的患者，再经过数个疗程的巩固治疗，使宿主体内白血病细胞减少到最低水平，然后收集患者自身骨髓，冷冰保存，与同种异体BMT一样，给患者以大剂量化疗和TBI，彻底消灭体内残存白血病细胞，然后移植其预先冻存的自己骨髓。如能事先对这部分骨髓进行净化处理，去掉其中的白血病细胞，则疗效可提高，白血病复发率可降低。

　　五、免疫治疗　

　　早期应用卡介苗，麻疹疫苗，短小棒状杆菌及白血病瘤苗等。多作为维持缓解治疗，大多数资料表明，免疫治疗在维持治疗中的疗效不能肯定。晚近由于免疫学及分子生物学的进展，免疫治疗有其新内容及其发展前景。目前已有几种技术开始临床试用如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、LAK细胞、单克隆抗体及其联物等。

　　六、造血因子　

　　具有促进造血细胞增殖的作用。粒细胞集落刺激因子（G－CSF）和粒单集落刺激因子（GM－CSF）与化疗同时应用或化疗后应用，可以减轻化疗所致粒细胞缺乏，缩短粒细胞恢复时间，提高病人对化疗的耐受性。其剂量rhG/GM-CSF5-15ug/kg/d。

　　七、中枢神经系统白血病的防治　

　　对诊断为中枢神经系统白血病的病人，需进行药物鞘内注射治疗或脑一脊髓放疗。氨甲喋呤10mg/m2+氟米松2mg或阿糖胞苷15－20mg/m2+氟米松2mg，或三尖杉酯硷0.5～1.0mg/m2+氟米松2mg，鞘内注射每周3次，直至症状消失及脑脊液正常；脑脊液放疗24Gy/4周。如诊断时脑脊液正常者，待白血病完全缓解后再进行预防性鞘内注射，每周2次共4次（药物及剂量同上）。如系急淋或M4、M5则以后每4－6周注射1次共2年。

　　预后

　　未作特殊治疗的急性白血病，中数生存期为3.3月，近年来由于治疗的进步，预后大为改观。儿童急淋完全缓解率达97－100％，5年无病生存率为50－75％，成人急淋完全缓解率80％左右，5年无病生存率为50％。急非淋完全缓解率为70－85％，5年无病生存率为35－50％，部分患者获得治愈。然而对白血病预后的估计十分困难，一般影响预后因素主要为白血病的生物学特性的差别，如细胞类型、细胞数量、细胞遗传学及免疫学的不同。其次与患者的年龄、体质状况等有关。

（伍柏松）

慢性粒细胞白血病

（Chronic Myelogenous Leukemia）

　　慢性粒细胞白血病（CML）是发生于造血干细胞水平上的克隆性疾病。细胞呈恶性增生，以细胞成熟障碍为特征，临床为一慢性过程，大量白血病细胞浸润引起脾脏明显肿大以及新陈代谢增高等表现。

　　临床表现

　　患者发病年龄以30－40岁居多，儿童少见，其主要表现如下：

　　一、起病缓慢　

　　早期可无任何症状，常因脾大或其他原因检查血象时偶被发现。一般患者很难明确起病时间。

　　二、早期可出现的自觉症状　

　　以乏力、低热、多汗盗汗、体重减轻等新陈代谢亢进为主要表现。

　　三、脾肿大　

　　为慢性粒细胞白血病的显著特征，有时可达脐下，甚至抵达盆腔，质坚实，无压痛，如有脾梗塞或脾周围炎，可发生剧烈疼痛，呼吸时加重，可出现摩擦感、摩擦音。因巨脾存在而引起腹胀、腹部下坠感。肝脏可轻度肿大。

　　四、其他少见之表现　

　　①骨质破坏：发生率29％，X线改变主要为溶骨性损害，也有类似多发性骨髓瘤的穿凿样改变。②中枢神经系统受累；尸检脑膜白血病发生率20－50％，但在慢性期临床确诊却很少，急变期发生率为3.5-6.9%。③门脉高压症：认为是肝窦浸润后造成的门脉血流阻力增加引起的，可有食道静脉曲张、呕吐、黄疸、腹水等表现。④白细胞淤滞：白细胞>50×109常常发生血管内淤积，＞200×109/L者几乎均可出现。可有阴茎持续性勃起、中枢神经系统出血、呼吸窘迫综合征之表现。⑤骨髓纤维化：是CML急性变的信号，是预后不良的指征。有广泛骨髓纤维化的CML病人，对化疗药物耐受性差，常可导致严重骨髓抑制。⑥嗜硷粒细胞增多和高组织胺血症；可表现有气喘、荨麻疹、皮肤搔痒、神经性水肿、腹泻、胃酸分泌增高

　　实验室检查

　　一、血象

　　①白细胞总数显著增高，常在50×109／L以上。半数患者在100－400×109／L，少数可达1000×109／L,极少数＜50×109／L。血片中的中性晚幼粒、中性中幼粒及杆状核占大多数。原粒及早幼粒常＜10％。嗜硷粒细胞比例增高，中性粒细胞硷性磷酸常常减低或阴性。②血小板常增多，可高达1000×1012／L。③红细胞及血红蛋白正常或增高，也可轻度减低。网织红细胞多有增高。血片中成熟红细胞大小不均，可见有核红细胞、异形红细胞，嗜多染及点彩红细胞，但无泪滴状红细胞。

　　二、骨髓象　

　　骨髓细胞增生明显活跃或极度活跃，粒红比例高达10－50：1，分类计数与血象相近似。晚期作骨髓活检可有纤维组织增多。

　　三、染色体检查　

　　约90％以上CML患者有一种异常染色体，即第22号染色体的一条长臂缺失，缺失部分易位到9号染色体之一长臂末端。即t(9q+,22q －)。缺失长臂的22号染色体称为费城染色体（Philadelphia Chromosome,ph＇）。 Ph＇染色体还可见于患者的其他系列细胞（如幼红细胞、巨核细胞及淋巴细胞等）Ph＇染色体阴性患者的预后比阳性者差。

　　四、生化检查

　　（一）血清维生素B12和B12结合力显著增高（可为正常人的15倍），是由于成熟粒细胞含有B12结合蛋白（转钴胺蛋白），CML患者的粒细胞破碎和分解，B12结合蛋白被释放，故血清B12增加。当CML缓解时，白细胞数虽然已恢复正常，但血清B12值尚4倍于正常人，认为存在粒细胞无效生成。

　　（二）高尿酸血症　由于白细胞大量增殖，核酸代谢加快，引起高尿酸血症，尤其在治疗时，白细胞大量的崩解，常导致高尿酸性肾病、肾结石、也可发生痛风。

　　（三）乳酸脱氢酶升高，病情缓解时下降。

　　（四）中性粒细胞硷性磷酸酶活性显著降低，积分常为O，在发生感染时或CML急性变时可增高，但其增高之积分不如类白血病反应明显。

　　临床分期

　　CML的自然病程可分为慢性期和急变期，两期之间可能有一个移行阶段，称为加速期（accelerated phase）。

　　一、慢性期　

　　此期病情稳定，平均为3年，也有个别可长达10－20年。近几年来由于采取有效的治疗，可使急变期再回到慢性期，获得第二次稳定期。

　　二、加速期　

　　是指患者在慢性期的治疗过程中出现病情进展的各种征象，但尚未达到急性的标准。此期表现有：血及骨髓原始细胞＞5％而＜20％；骨髓胶原纤维增加；无其他原因出现贫血和血小板减少或血小板增高（＞1000×109／L）;出现新的核型异常，体外GMCFU生长异常以及白细胞摄取胸腺嘧啶脱氧核苷增加等均可作为判断加速期的指标。

　　三、急变期　

　　骨髓或外周血原始细胞≥20％；或原始加早幼粒细胞，外周血达30％，骨髓达50％；或出现髓外原始细胞浸润。

　　急变的细胞形态，急粒变占60％；急淋变占20％；未分化占15％；其余可为红系，巨核或混合性变。一旦发生急变，获第2次完全缓解＜30％，中数生存期2－6月。

　　诊断及鉴别诊断

　　典型病例依据临床表现，血象及骨髓象特点可作出正确诊断，但有时尚须与下列疾病鉴别：

　　一、类白血病反应　

　　类白是由于其他疾病引起反应性白细胞增高，与慢粒有许多相似之处，如白细胞总数明显增高，外周血有幼稚细胞，也可出现脾肿大。但类白的骨髓增生程度比较轻。一般以成熟阶段的中性粒细胞为主，伴有硷性磷酸酶积分明显增高。无Ph＇染色体，可随原发病治愈而自行缓解。

　　二、其他骨髓增生性疾病　

　　CML为骨髓增生性疾病之一。该组病的共同特征是均有细胞增生且可相互转化。但各自均有其特点，骨髓纤维化常有泪滴样红细胞，骨髓穿刺往往发生“干抽”，骨髓活检可见纤维化病变。真性红细胞增多症，以红细胞增生为主，粒红比例下降，幼红细胞出现巨幼变以及多血症之临床表现。原发性血小板增多症与慢粒，虽然两病均有巨核细胞的明显增生，但前者常有成堆血小板围绕在巨核细胞周围且粒红比例均较正常可资鉴别。

　　三、其他脾肿大性疾病　

　　如黑热病、晚期肝硬化均可有脾大，临床常与慢粒相混淆。但血象及骨髓象可资鉴别。

　　治疗

　　一、化疗

　　（一）单药化疗　常用药物马利兰4-8mg／日，当白细胞降到＜20×109／L时停药或用2mg/1～2日维持。该药使用方便，控制疾病较持久，中数生存期30－40月，但作用缓慢，付作用有骨髓抑制、肺和骨髓纤维化、皮肤色素沉着等。羟基脲2-3克／日，白细胞降至10－15×109／L停药或以0.5-1.0／日维持。其与马利兰相比，作用较快，但缓解时间短，中数生存期与马利兰相似，但无马利兰之付作用。其他药物见表5－3－9，但中数生存期不如前二药，单药治疗虽可达到完全缓解，但Ph＇阳性细胞不能完全抑制。

表5－3－9 治疗CML之药物

　　（二）联合化疗　强烈联合化疗可使CML中数生存明显延长，使Ph＇阳性细胞明显减少，甚至可完全抑制。但骨髓抑制发生率较高，引起感染和出血。适合于中、高危病例。化疗方案见表5－3－10。

表5－3－10 联合化疗方案

　　二、骨髓移植　

　　同种异体骨髓移植（BMT）是目前认为能治愈慢性粒的方法。对有供者的患者，年龄在55岁以下，不管其病期如何均应选择BMT，以诊断后1年内的慢性期CML移植疗效最佳。自身骨髓移植和自身外周血干细胞移植亦能明显延长生存期，如在移植后并用α－干扰素，尚有治愈的希望。

　　三、干扰素治疗　

　　干扰素具有抗细胞增殖作用。不论在体外试验或体内治疗都有抑制Ph＇阳性细胞的作用。与联合化疗不同，干扰素对Ph＇阳性细胞的抑制是缓慢发生，达到完全缓解的病人，3年生存率为94％。α－干扰素的剂量为3～9×106u／日每周三次肌注。毒性反应有发热、寒战、流感样症状，晚期毒性有食欲下降，消瘦、帕金森氏综合征，免疫性血小板减少等。

　　四、脾切除　

　　临床证明，脾切除不能延长病人的生存期，故不主张作为常规治疗，有以下指征者可行脾切除⑴继发性脾功能亢进；⑵长期化疗后发生顽固性血小板减少；⑶伴有顽固性贫血；⑷有脾梗塞征象；⑸巨脾经化疗或放疗无缩小且伴有症状者，老年者或巨脾已进入急变期，脾切除十分危险，须慎重。

　　五、脾区照射　

　　脾区每次照射0.25-2.0Gy，总剂量10－15Gy ，平均缓解期4－8月。凡化疗失败者，脾照射不但无效，尚可导致严重骨髓抑制，列为禁忌。

　　六、白细胞清除术　

　　本法可作为应急治疗，有白细胞／血小板过高招致血栓形成、高粘滞血症、出血等危险情况与化疗药物配合，使白细胞／血小板迅速降到安全水平。

　　七、急性变的治疗　

　　治疗急性白血病所有的方案，也可适合于治疗慢粒急变。

　　预后

　　CML的自然病程，对未经治疗者从诊断起，中数生存期为19月。1902年开始应用放射治疗后，病人情况略有改善。60年代马利兰、羟基脲问世，开始了慢粒化疗的新纪元。中数生存期延长到30－45月。近10年来从单药化疗发展到联合化疗以及其他治疗手段（如BMT、干扰素）发展，CML的中数生存期也从3年增至4年或更长。柏

　　（伍柏松）

慢性淋巴细胞白血病

（ Chronic Lymphocytic Leukemia）

　　慢性淋巴细胞白血病（CLL）是由于淋巴细胞肿瘤样增殖，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚使血液和骨髓中淋巴细胞增多，淋巴结、肝、脾肿大，最后累及淋巴系统以外的其他组织，CLL细胞呈单克隆性增殖，95％以上的慢淋为B细胞型，3－5％为T细胞型。

　　CLL在我国发生率较低，仅占慢性白血病的10％，日本和印度与我国相似，而欧美发病率很高，占慢性白血病的50％或更多，患者多为老年人，50岁以上占90％，男女之比为2：1。

　　临床表现

　　一、一般症状　

　　起病隐袭，进展缓慢，肿瘤本身可引起的疲倦、乏力、消瘦等症状。

　　二、感染　

　　由于免疫异常致免疫功能减退而发生各种感染，最常见的感染有呼吸道、皮肤、胃肠道、泌尿系、败血症等。

　　三、肝脾淋巴结肿大　

　　浅表淋巴结肿大是慢淋最常见的体征，随着病情的进展，可由小变大，由少增多，由局部至全身。肿大的淋巴结表面光滑、无粘连、可活动、质地硬、无压痛等特点。腹腔淋巴结可引起腹痛，纵膈淋巴结肿大可引起咳嗽、声哑及呼吸困难等。肝多为轻度肿大，脾肿大不如慢粒明显。

　　四、皮肤损害　

　　约10％患者可有皮肤损害，呈散在性红色或紫红色斑丘疹，系白血病细胞的皮肤浸润所致。也可有非浸润性皮肤损害，如皮肤搔痒、色素沉着、红斑、剥脱性皮炎及带状疱疹。

　　实验室检查

　　一、血象　

　　白细胞总数升高 ，以30－100×109／L占多数，以成熟小淋巴细胞为主，常占60－90％，有时可见少数幼稚淋巴细胞和个别原始淋巴细胞。多数病例的慢淋细胞形态和正常淋巴细胞一样，核仁不明显，部份病例的慢淋细胞似较正常淋巴细胞略幼稚，即染色质略疏松，核仁较明显，但比急淋的原始细胞小，染色质的浓缩现象，仍属成熟淋巴细胞。血片中涂抹细胞和蓝状细胞明显增多，这是CLL血象的特征之一。红细胞和血小板数早期正常，后期减低。5－8％的患者可出现免疫性溶血。

　　二、骨髓象　

　　骨髓增生活跃，淋巴细胞显著增多，占40％以上，形态基本与外周血一致，原始淋巴细胞一般不超过1－2％。细胞化学、糖原染色（PAS）部分细胞呈阴性反应，部分呈颗粒状阳性。中性粒细胞硷性磷酸酶积分不一定增高，有些病例在早期甚至降低，此特征与急淋不同。

　　三、免疫学检查

　　40－50％病例的正常免疫球蛋白减少。约5％的病例血清中出现单克隆球蛋白高峰，IgM型多见，可伴有高粘滞血症和冷球蛋白血症，抗人球蛋白试验阳性见于20％的病例。

　　诊断及鉴别诊断

　　外周血成熟淋巴细胞绝对值（＞6×109／L）持续增高而无其他原因解释者，应高度怀疑本病，在较长时间（＞3月）观察下仍高或继续升高。骨髓增生明显活跃，成熟淋巴细胞≥40％，伴有进行性淋巴结肿大，则可确诊。

　　需与慢淋鉴别的疾病

　　一、淋巴瘤　

　　慢淋后期淋巴结结构消失，与小淋巴细胞性淋巴瘤不能区别。目前一般概念认为两者实际上是一种病的两个方面。肿瘤细胞侵犯血液和骨髓时即为慢淋，只侵犯淋巴结而血液和骨髓未受影响者即为小淋巴细胞型淋巴瘤，淋巴瘤细胞白血病系指小淋巴细胞型淋巴瘤（分化好淋巴细胞型淋巴瘤，低度恶性非霍奇金淋巴瘤）以外的其他类型淋巴瘤的骨髓侵犯。

　　二、幼淋巴细胞白血病　

　　其病程较慢淋短，临床以巨脾、无或有轻度淋巴结肿大，白细胞总数显著增高，以幼淋巴细胞占优势，其细胞较慢淋细胞为大，核仁明显，对化疗反应差等与慢淋不同。

　　三、毛细胞白血病　

　　有全血细胞减少，脾大、淋巴结肿大不常见，骨髓常出现干抽，瘤细胞比慢淋细胞大，胞浆丰富，表面有头发丝状突起可与慢淋区别。

　　治疗

　　一、临床分期与治疗关系　

　　1981年国际CLL工作会议分期标准。

　　A期：无贫血和血小板减少，颈、腋下、腹股沟淋巴结、肝、脾、5个区域中累及3个以下。

　　B期：无贫血和血小板减少，淋巴结和肝脾受累区域≥3个。

　　C期：不论淋巴结，肝脾累及区域数多少，但有贫血（Hb<100g/L）和／或血小板减少（＜100×109／L）。

　　一般情况，A期病寿命与对照组相近，不是所有A期患者都应接受治疗，要取决于疾病发展的危险性和治疗所带来的危险性，权衡利弊。B期和C期患者治疗的益处常超过危险。

　　二、对症治疗　

　　CLL患者应避免感染，如有感染应积极治疗。大剂量丙种免疫球蛋白静脉注射能明显减少CLL患者的细菌性感染，方法是IgG 0.4/kg每3周1次静脉注射，共1年。免疫性溶血可用皮质激素。脾功能亢进者，脾切除对改善血小板减少有益。白细胞去除术（Leukopheresis）可用于血中白细胞过高患者。苯丙酸诺龙(Durabolin)可预防骨质疏松，因患者多系老年人，且长期应用皮质激素。

　　三、化疗　

　　最常使用的药为瘤可宁（Chlorambucil,CB348），成人剂量为6－10mg/d口服。疗效不显著可加用强的松，即瘤可宁6－10mg/d＋强的松30mg/d，1－5天，每4周重复1次，此为慢淋的标准疗法，对晚期病或上述方案无效者可采用CHOP方案，即环磷酰胺 600mg iv第1日，阿霉素30mg iv第1天，长春新硷1mg iv第1天，强的松40－60m/d口服第1－5天，每4周重复疗程。

　　最近一些新药，阿氟酸（Fludarabine）是一种主要对CLL细胞有活性的新药，用法：25mg/m2/d×5，静滴30分钟。间隔3－4周重复疗程。有效率50－64％，脱氧助间型霉素（Deoxycoformycin）；每2周静注4mg/m2，对于联合化疗无效者，改用该药有效，提示与烷化剂无交叉耐药性。

　　四、放疗　

　　可用于巨大之淋巴结、巨脾的局部照射，全身小剂量照射疗效有限。

　　五、其他试验性治疗　

　　如干扰素、单克隆抗体、骨髓移植等。

　　病程及预后

　　病程长短不等，长者和一般人群寿命相同，短者不超过2年，T细胞型不超过半年。目前约60％可存活5年以上，死亡原因有免疫功能低下所致感染、出血、贫血及衰竭或因年老死于本病无关的其他并发症。

（伍柏松）