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第四节 突变基因的特点

   一、小鼠突变基因的特点

   (一)神经系统

  1.脑室、脑水肿

  ⑴脑突出(脑疝,Brhin Hernia,bh):bh/bh小鼠出生时即可见大脑疝,有些发生脑水肿,3/4纯合子鼠表现严重的小眼或无眼,2~3周后均发生多囊肾。

  ⑵大脑变性(大脑退化,Cerebral Degenereation,Cb):产生脑积水,通常出生时即表现出来。脑积水可能继发于大脑的广泛性破坏,与胚胎期病毒感染有关。

  ⑶先天性脑积水(Congenital Hydrocephalus,Ch):妊娠的第11天即发生大脑半球的异常肿胀,颅底软骨的体积减少,并伴随蜘网膜下腔的发育迟缓,影响到脑脊髓液的重吸收而直接与脑积水的发生有关。

  ⑷脑积水-3(Hydrocephalus-3,hy-3):与先天性脑积水相似,是脑软膜蛛网膜发育不全的结果。

  ⑸阻塞性脑积水(Obstructive Hydrocephalus,oh)病鼠很少能活到断奶,病变从一周龄开始出现,脑室系统扩张,持续发展到二周龄左右,增大的大脑半球压迫中脑使水管闭塞。大脏皮质中轴突变和树突的数目减少,神经系统的进行性损伤引起了皮质的进行性破坏和脑室的扩张,最终导致了水管内压升高。

  2.小脑

  ⑴神经质(Nervous,nr):病鼠(nr/nr)体形通常较同窝鼠小,大约在3.5周龄时表现为明显的活动力减弱和轻度步态不稳。小脑蚓部浦肯野氏细胞发生变性,小脑皮质分子层反应性胶质细胞增生。nr/nr小鼠还表现有视网膜感光细胞的慢性进行变性。

  ⑵佝偻病(Rachiterata,rh):rh/rh鼠小脑皮层和大脑皮层中的神经原发生错位和异常移行,18日龄时症状完全表现出来,姿势和步态不稳,共济失调。小脑的体积减少,小脑叶可发生严重病变,颗粒细胞数目减少,浦肯野氏细胞错位于颗粒细胞层内。

  ⑶蹒跚(Staggerer,sg):sg/sg鼠的的症状在出生后四周内发展起来,表现为步态异常,迟缓,运动蹒跚,很少运动,若运动时可伴有短时间的颤抖。小脑体积小于正常的1/3,很少有肉眼可见的脑沟。小脑叶很小,分层不明显,颗粒层细胞很少,分子层狭窄。

  ⑷摇动(Swaying,Sw):Sw/Sw鼠主要症状是躯体共济失调和四肢强直。小脑前蚓部大多缺失,下丘脑向外侧错位,上丘脑直接与小脑白质混为一体。尽管小脑皮质被破坏,但浦表野氏细胞和颗粒细胞之间的组织学关系基本正常。

  ⑸摇晃(Weaver,Wr):Wv/Wv鼠出生后8~10天可出现步态不稳,倒下和试图恢复平衡时身体和四肢有颤抖表现。当鼠受刺激或兴奋时跳跃较高(一般可达25cm)。小脑的颗粒细胞几乎完全缺乏。发现于C57BL/6J小鼠。

  (二)髓鞘异常

  1.颤抖(Quaking,qk):发现于PBA/2J小鼠,qk/qk鼠受打搅时,表现为颤抖,3周龄时达高峰,成年鼠可以保持僵硬不运动的姿势。病变局限于脑和脊髓,肉眼能看到它们缺乏髓鞘。

  2.机敏(Jimpy,jp):10~12日龄鼠在行动时伴有全射颤抖,3~4周时,出现全身阵发性强直惊厥,通常30日龄时发生死亡。脑和脊髓的髓鞘广泛缺乏,但细胞结构仍保持完整。在有髓鞘神经囊里有载脂巨噬细胞存在。这表明髓鞘曾形成,后又遭到破坏。这些特征与人类的嗜苏丹脑白质障碍相似。

  3.摇摆致死(Wabbler-Lethal,WL):wl/wl鼠12日龄时,表现为行走困难(后肢抱地)和步态不稳及颤抖,3~4周龄时,症状持续加重直至死亡。前庭脊髓囊和脊髓小脑囊、结合臂、红核、红核脊髓囊、前庭神经、前庭核、附绳状体、斜方体及橄榄核中的髓鞘变性,未见端脑中发生变性的报导。各种有髓鞘系统的包绕结构似乎与其发育的次序有关。

  4.突变低头(Ducky,du):du/du鼠10日龄时即可见步态跠跚,协调不好,在3~4周时,病鼠表现出惊厥,它们可以活到性成熟且能繁殖的年龄,但其寿命常常较短。中枢神经系统某些区域发育不全,影响最严重的部位还是脊髓、脊神经节、脊神经、小脑和延脑。

  (三)其它神经突变

  1.摇摆(Wobbler,Wr):发现于C57BL/FA小鼠。Wr/Wr病鼠是一种运动系统疾病。3~4周龄时,表现为颤抖和前爪抓握无力,颈部和前肢的肌肉进行性衰弱,导致步态不稳,失去攀爬和正常使用肢体的能力。但能存活一年以上。脑干和脊髓中运动神经原的病理变化极为显著。

  2.痉挛(Spastic,Spa)Spa/Spa鼠14日龄时,表现为四肢和尾巴快速颤抖,姿式僵硬。对某些药物反应良好,如氨基含氧乙酸能明显改善其临床症状,脱氧吡哆酮可以加重痉挛鼠的临床症状。缺乏维生素B6的饲料也可加重痉挛鼠的临床症状。

  3.肌肉紧张不足(Dystonia Musculorum,dt):dt/dt鼠共济失调症状随鼠龄加大而加重,肢体发生交替性伸展过度和屈曲过度,3~4周时,腿部的蠕动和姿式的异常具有特征性,但这种肢体运动再不可能是有效的行动。病变主要见于外周神经、感觉根、脊神经节、脑神经节、脊髓和脑干。

  4.跄踉(Shambling,Shm):Shm/Shm鼠16~18日龄时,体小,颤抖,步态不稳,后肢运动协调不好,经常呈后肢僵直向外伸去的姿势。主要病变在腰部脊髓,包括延髓。

  5.蹒跚(Tottering,tg):tg/tg鼠2周龄即可见到神经症状,步态异常,常会跌倒,间歇性局部痉挛,后肢重复出现痉挛性外展和伸直达几少钟,到3周龄时,痉挛方式已固定。

  6.缺乏胼胝体(Absence of Corpus Callosum,ac):该鼠胼胝体缺失是偶然发现的,未见有任何临床症状。病鼠的解剖学病变可分为三型:第一型的胼胝体全部缺失,这是最明显的病变;第二型是胼胝体前部的缺失;第三型是胼胝体后部的缺失,

  7.筛状退化(Cribriform Degeneration,Cri):Cri/Cri纯合体鼠2.5~3周龄时,体小,衰弱,行动共济失调。贫血、电解质不平衡和神经系统的病变是Cri突变基因的多效性作用。最明显的病理变化是在脊髓白质中出现对称性的筛状病变。垂体前叶、睾丸和甲状腺等内分泌腺的体积减少,钾、氯、钠离子的分布异常。

  (四)耳

  1.耳聋(Deaf,Vdf):仅表现耳聋,是由Conti器、蜗螺旋神经节及血管纹变性结果。

  2.耳聋(Deafness,dn):耳蜗和球囊斑发生变性引致。

  3.抽筋(Jerker,je):是耳蜗的感觉细胞、球囊和椭园囊变性的结果。

  4.趾尖旋转(Pirouette,pi):Conti器、蜗螺旋神经节、血管纹、球囊斑及壶腹嵴变性,并有趾间旋转症状。

  5.摇摆-1(Shaker-1,sh-1):Conti器、蜗螺旋神经节、血管纹及耳蜗变性,球囊斑及前庭迷路变性,并有摇摆症。

  6.转圈(Rotating,rg):从40日龄起发生球囊斑变性,半规管的发育受到限制,不聋,但有转圈症状。

  (五)眼

  1.眼睑翻开(Gaping Lids,gp):出生时眼睑开放,角膜不透明,从妊娠的第15天起晶状体增大,并有裂唇。

  2.眼睑翻开(Open Eyelids,oe):出生时眼睑翻开,角膜混浊,有些发生小眼,晶状体和视网膜错位,角膜也可能发生错位。

  3.小眼畸形(Microphthalmia,mi):眼小,眼腔闭合,常有白内障,多数mi/mi死于断奶年龄左右,严重的有骨骼缺陷。

  4.白内障(Catarait,cat):晶状体呈乳白色,出生时混浊,患白内障。

  5.异位(Ectopic,ec):5周龄发生晶状体混浊,晶状体囊破裂,核异位。

  6.水晶体破裂(Lens-Rupture,lr):白内障开始于3周龄左右,晶状体囊破裂,晶状体异位到玻璃体中。

  7.眼迟钝(Ocular Retardation,or):眼迟钝,纯合体在出生时眼小,中间动脉和静脉不发育,视神经和视交叉缺乏。

  8.视网膜变性(Retianl Degeneration,rd):视网膜变性,从10月龄开始光感受细胞即不发育,到20日龄时,杆细胞缺乏,神经节和两极细胞层完整。

  (六)皮肤

  1.无毛(Hairless,hr):为无毛鼠,与nu/nu差不多,但有区别。6个月龄后胸腺皮质萎缩,CVH降低,细胞免疫性降低,GMULV滴度增加,体液免疫反应性降低,接触性、敏感性都降低。

  2.无毛(Rhino,hrrh):是hr无毛的等位基因,表现型与无毛相似,但一般来说缺陷更严重。

  3.裸体(Nakek,N):杂合体胎毛生长几乎正常,但从10~14日龄起即开始脱落,并循环发生,从而引起周期性的秃斑和毛斑。纯合体出生时无触须。少数能存活到繁殖期。

  4.缺皮脂(Asebia,ad):ab/ab鼠的皮肤上有发育不良的毛并完全缺乏脂腺,毛囊数目减少(缺乏毛囊)。

  5.鱼鳞状皮肤(Ichthyosis,ic):6日龄鼠皮肤粗糙且呈乳头状,体侧、体背和尾部的皮肤出现破裂,2周龄时毛被稀薄,短且卷曲,3~4周龄时,皮肤变得干燥,硬实,且呈鳞状,然后破裂胶落,常见有真皮层的继发感染。

  (七)肌肉系统

  1.肌肉发良不全(Muscular Dysgenesis,mdg):mdg/mdg小鼠的骨骼上的成肌细胞不分化,出生时常发生死胎或出生后很短时间死亡。其体型短而宽,皮肤松驰而光滑,颌小和腭裂。

  2.肌营养不良(Muscular Dystrophy,dy):发生于129J小鼠。病鼠(dy/dy)在出生时活的,但大约到3周龄开始表现进行性肌衰弱和广泛性的肌萎缩,无生殖力dy/dy雌鼠的卵巢移植到正常雌鼠体内是具有生殖力的。该鼠肌纤维较正常的大或小,结缔组织量增加,有些区域肌纤维被脂肪组织代替,肌原纤维渐进性丧失。

   (八)骨骼系统

  1.小眼畸形(Microphthalmia,mi)眼小,常有晶状体白内障和视网膜裂。门龄通常不冒出牙床,长骨缺乏正常的重建,使长骨变短,其近端呈圆锥形,在骺后下方不形成正常骨头的特征性形状。

  2.并趾畸形(Syndactylism,Sm)发生A/Fa近义系小鼠中,sm/sm小鼠的四只脚均受到影响,多数鼠第三和第四趾是融合在一起的,有些鼠的第一和第二趾也是这样,前足的趾联合是软组织的融合,而后足的趾是骨融合引起。

  3.皮肤增厚(Tight-skin,TSK)发现于B10·D2(58N)/Sn近交小鼠中。病鼠皮肤增厚,颈和肩部的皮肤更紧。TSK/+鼠的结缔组织、软骨和骨生长过度,胸廓扩大,发生肺气肿。

  4.多并趾(Polysyndactyly,PS)ps/+小鼠表现为轴后多并趾以及并趾加姆趾轴前碎裂。在后足,拇趾(第一代或大的爪),厚而短,其它趾可变短或融合。

  5.摇摆和并趾畸形(Shaker-with-synda-ctylism,sy),sy/sy鼠并趾(软组织联合或骨性联合)在四只脚均可表现,长骨较细,迷路异常,中间充质组织过多,造成部分内淋巴间隙萎缩,最终发生膜迷路的变性,动物发生仰头、转圈和耳聋。

  6.软骨发育不全(Achondroplasia,Cn)Cn/Cn小鼠腿短,趾短而粗,脊柱短,尾短而粗,头呈圆顶形,上颌缩短而呈“叭喇狗”外形,牙齿错位咬合,鼻短而宽(可造成发绀)。

  7.短而宽的畸形突变鼠(Brachymorphic,bm);垂耳(Droopy-Ear,de);短头突变鼠(Short-head,Sho);矮胖(Stubby,stb)突变鼠。

  此外尚有:短肢(Phocomelic,PC),短趾(Hypodactyly,Hd),多趾(Extra-toes,xt),短尾(short-tail,Sd),驼背(Kyphoscoliosis,Ky),少趾(Oligodactyly,ol),短耳(Short-Ear,se),显性半肢畸形(Dominant Hemimelia,dh)等。

  (九)血液、淋巴和免疫系统

  1.米色突变小鼠(Beige mouse):鼠全身被毛基部以及耳和尾巴皮肤的色素减少,病鼠眼色淡,对感染的易感性高,出血性素质以及某些细胞中出现异常颗粒。其色素变化是由于这种突变体发生部分白化的结果。这些症状与人类、牛和水貂的部分白化相似。因此米色小鼠可作为Chediak-Higashi综合征的一个模型。

  2.泡沫细胞性网状细胞增多(Foam cell Neticulosis)小鼠:这种鼠病与人类Gaucker氏和Nieman-pick氏病相似。发现于3月龄的CBA小鼠,淋巴器官发生明显改变,胸腺肿大不透明,纵隔和系膜淋巴结也常发生类似的变化。正常组织被大巨噬细胞(直径15~40μ)所代替,这些泡沫细胞的胞浆中含有多量脂肪等物质。

  3.能活的黄色(Viable yellow,AVY)小鼠:免疫研究用,GVH下降,对肝癌、乳腺癌、胆管瘤的易感性降低,易发生肥胖症。

  Ay:yellow与Avg相似。

  4.米黄色(Beige,bg)小鼠:影响颗粒细胞的趋化性,降低对肺炎的易感性,降低对金黄葡萄球菌的杀伤力,如人的Chediak-Higashi综合?开。

  5.Ames矮小(Ames dwarf,df)小鼠:有很多免疫缺陷,断奶后胸腺萎缩,血中淋巴球减少症(Lymphopenia),GVH降低,对PHA与Con-A反应低,SRBC体液反应降低,垂体功能缺陷。

  6.显性半肢畸形(Dominant himimelia,Dh)小鼠:半肢畸形显性,淋巴结大,白细胞增多,网状内皮系统功能降低,脾脏缺乏,后肢少一块骨头。

  7.矮小(Dwarf,dw)小鼠:断奶后胸腺萎缩,胸腺激素降低,GVH降低,对SRBC反应降低,自家免疫性降低。

  8.无毛(Hairless,hr)小鼠:无毛鼠与nu/nu差不多,但与nu/nu有区别,6月后胸腺皮质萎缩,GVH降低,细胞免疫性降低,接触性敏感性降低。

  9.嗜睡(Lethargy,lh)小鼠:嗜眠症(是容易睡觉的品系),胸腺与脾脏的大小缩小,胸腺25天萎缩,Peyer′s斑减少,血中淋巴球减少,GVH移植反应降低,45天前死亡。

  10.淋巴细胞增生(Lymphoproliferation,Lpr)小鼠:淋巴细胞增生是一对隐性基因,40周龄前有大的淋巴结,免疫球蛋白增加,高免疫复合物引起的肾炎,有风湿样关节炎。

  11.脂多糖应答(Lipopolysaccharide response,LPS)小鼠:对脂多糖体液与引起丝状分裂(Mitogemic)的应答减少。

  用两种小鼠C3H/HeJ与BL/10ScCr同型合子做实验时发现对内毒素抵抗力增强,其它则对内毒素敏感,研究这两类小鼠对内毒素反应可提供人类对内毒素的反应,包括内毒素引起休克等等。

  Lps是细菌外壳革兰氏阴性。抗原成分Lps内毒素在体内可刺激许多的细胞,包括B细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、T细胞均可受到Lps作用,杀肿细胞能力降低,由于突变,可有很多的指标测定其变化。

  12.早蛀(Motheaton,Me)小鼠:影响免疫系统的隐生突变,引起T及B细胞的免疫缺陷,脾大,胸腺缩小,淋巴结减少,无GVH反应,对羊红细胞反应极少,对各种突变原反应降低,多克隆高免疫球蛋白血症,抗DNA抗体增加,免疫复合物肾炎增加。

  13.肥胖(Obese,ob)小鼠:对羊红细胞(SRBC)反应降低,血清里的IgG减少,对同种异体移植排斥延迟,肥胖病(obesity),高胰岛细胞减少(B细胞的演化发生成熟均减少),降低对sss-ⅢIgM 反应(肺炎双球菌多糖第Ⅲ型IgM反应),对依赖胸腺抗原的反应降低。其它特点同前述。

  (十)胃肠道

  1.巨结肠(Megacolon)小鼠:特征为结肠慢性便泌和扩张,结肠中含有粪便。这种鼠病与人类的遗传性巨结肠(Hinschspwrong氏病)很相似,两者的基本病变都是结肠肌丛中神经节细胞的数目减少或完全缺乏,致病作用是肛门直肠反射紊乱,以致肛门扩张时,直肠不扩张或持续收缩而阻止粪便的排出,结肠末端10毫米常常缺乏神经节细胞。

  2.致死性花斑(Piebald-lethal,sv)和致死斑点(Iethal-spotting,ls)突变鼠,鼠的被毛可产生花斑点或白斑点。最终均死于巨结肠。

  3.新生鼠肠道脂沉积症(Neonatalintstinal Lipdosis,Nil)发现于A系小鼠,出现后4天内,哺乳后几小时,部分小肠呈瓷白色,绒毛固有层中有脂肪聚集,粘膜下层聚集的量更多,这些脂肪大大增厚了粘膜下层,而造成肠道的白色外观。这是由于小肠运输脂肪能力先天性缺乏所造成。

  (十一)泌尿系统

  1.肾发育不全(Dysgenesis of the kidney)小鼠:可以遗传,突变鼠出生后表现肾静脉或动脉异常,肾发育不全(小肾),肾发育阻滞(马蹄肾),一侧或两侧肾脏缺乏。如显性半肢畸形突变鼠(Dominant hemimclia,dh);眼疱疹突变鼠(Eye-bleb,eb);少趾突变鼠(Oligodactyly,ol);Danforth氏短尾突变鼠(danforth′s short-tail,sd);少并指突变鼠(Oligosyndacty lism,os)。

  2.肾盂积水(Hydronephrosis)小鼠:如可发生于髓脑疱疹突变鼠(Myelencephalon,my);脱位突变鼠(Lnxate,lx)短耳突变鼠(Short ear,se)。

  3.多囊肾(Polycystic kidney)小鼠:如可发生于脑疝突变鼠(Brainhernia,bh);肾病突变鼠(Kidney disease,kd);ur突变鼠(Urogeuital)。

  (十二)生殖系统

  1.睾丸雌性化(Testicuiar feminization,Tfm)突变鼠:它在许多临床、形态和生物化学特征方面与人类的睾丸雌性化综合征相似。这是假两性畸形的一种表现,病鼠具有外部正常的雌性表现型,有阴道但无子宫或输卵管。

  2.跳一不育(Hop-sterile,hop)小鼠:纯合体雄性动物精子发育不完全,所产生的精子无功能性尾,超微结构研究表明精子尾部缺失或缺陷。