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第八章 药物遗传学

  药物遗传学(pharmacogenetics)是生化遗传学的一个分支学科,它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响,尤其是在发生异常药物反应中的作用。

  临床医生在使用某些药物时,必须遵循因人而异的用药原则。因为在群体中,不同个体对某一药物可能产生不同的反应,甚至可能出现严重的不良副作用,这种现象称为个体对药物的特应性(idiosyncracy)。特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。

  众所周知,药物在体内要经过吸收、分布、代谢和排泄,才能完成药物发挥药效的过程。在此过程中,许多环节都与酶和受体的作用密切相关。倘若决定这些酶或受体蛋白的基因出现变异或缺陷,必将导致药物代谢发生异常反应。因此,有必要深入了解遗传变异对药物反应的影响及其分子基础,并据此预测对药物异常反应的个体,从而进行有效的防治。对药物遗传学的研究,已揭示了许多药物异常反应的遗传基础和生化本质,这对于指导临床医生正确掌握用药的个体化原则,防止各种与遗传有关的药物反应都具有指导价值。

第一节 药物反应的遗传基础

  一、琥珀酰胆碱敏感性

  琥珀酰胆碱(succinylcholine, suxamethonium)是一种肌肉松弛剂,早期作为外科麻醉剂使用,它不仅可使一般骨骼肌松弛,而且可使呼吸肌短暂麻痹(2-3分钟),但有极少数人(1/2000)在用药后呼吸停止可持续一小时以上,如不行人工呼吸,往往导致死亡。但若立即输血,呼吸可很快恢复。后来知道,琥珀酰胆碱在血中可被血浆中假胆碱酯酶(pseudocholinesterase,简称酯酶)水解而解毒,故作用短暂。琥珀酰胆碱敏感者,血浆酯酶活性缺乏或缺如,使琥珀酰胆碱作用时间延长,以致中毒。

  现知琥珀酰胆碱敏感性是属常染色体隐性遗传,控制酯酶的基因为E1和E2。已发现的变异型有5种:E1a、E1a、Ef1、E1s、E+2及E2cynthiana。其中仅纯合子E1sE1s酯酶活性最低(酶活性0-5%),较常见的E1aE1a型酶活性也低35%。

  二、异烟肼慢灭活

  异烟肼(isoniazid)是常用的抗结核药。在体内主要通过N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase,简称乙酰化酶)。将异烟肼转变为乙酰化异烟肼而灭活(图8-1)。按对异烟肼灭活的快慢,人群中可分出两类:一类称为快灭活者(rapid inactivator),血中异烟肼半减期为45-110分钟;另一类称为慢灭活者(slow inactivator),半减期2-4.5小时。而慢灭活者是由于乙酰化酶的遗传缺乏故灭活较慢。此酶系由常染色体一对等位基因控制。快灭活者(RR)与慢灭活者(rr)均为纯合子,杂合子(Rr)则具有中等乙酰化速度,不同种族慢灭活者发生率不同:埃及人高达83%,白种人50%左右,黄种人10%-30%,爱斯基摩人仅为5%。由于异烟肼乙酰化+速度的个体差异对结核病疗效有一定影响。如每周服药1-2次则快灭活者疗效较差。但从毒性作用看,慢灭活者有80%发生多发性神经炎(polyneuritis),而快灭活者仅20%有此副作用。这是由于异烟肼在体内可与维生素B6反应,使后者失活,从而导致B6缺乏性神经损害,故一般服异烟肼需同时服用B6可消除此种副作用。此外,服用异烟肼后有个别人可发生肝炎,甚至肝坏死。发生肝损害者中86%是快灭活者,其原因是,乙酰化异烟肼在肝中可水解为异烟酸和乙酰肼,后者对肝有毒性作用。

图8-1 异烟肼的灭活过程

  通过N-乙酰基转移酶进行乙酰化灭活的药物尚有磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普鲁卡因酰胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯达嗪、氨苯砜等。对这些药物快慢灭活的临床意义仅有一些零星材料,尚需进一步探讨。

  三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

  葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺乏症是一种主要表现为溶血性贫血的遗传病,一般平时无症状,但在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。

  众所周知,红细胞中糖代谢主要是通过无氧糖酵解进行,但也有10%通过戊糖代谢旁路(图8-2)。G6PD活性正常是,可以生成足量NAKPH,从而保证了红细胞中GSH含量。GSH通过下列反应可消除机体在氧化还原过程中(特别是气体性药物作用下)生成的H2O2的毒性作用。

  不难看出,若G6PD缺乏,NADPH生成不足,则红细胞GSH含量减少,H2O2可迅速将GSH破坏,过多的H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸的SH基。表面SH氧化后,Hb的4条肽链接触面不稳定而散开,Hb内部的SH也被氧化,导致Hb变性。变性的珠蛋白附着于红细胞膜上,在显微镜下可观察到,即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。此外,H2O2还可氧化红细胞膜上的SH基,故这种红细胞易在血中破坏。最近研究表明,NADPH的减少本身,也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于以上原因,红细胞变形性降低,不易通过脾(或肝)窦而遭阻留破坏,引起血管内和血管外溶血。

图8-2 红细胞的戊糖代谢旁路

  基因突变所产生G6PD生化变异型已报告400种以上。中国人中已发现30多种。根据临床表现可分为二类:①酶活性严重缺乏(酶活性测不出)伴有非代偿性慢性溶血(属非球形溶血性贫血);②酶活性严重缺乏(活性<10%)或中度缺乏(10%-60%),仅在有诱因作用后才溶血,我国多为后一类。也有酶活性轻度降低、正常(60%-150%)或升高(>150%)的变异型,一般无溶血现象。

图8-3 G6PD缺乏症女性杂合子的外周血片示嵌合体,细箭头示正常红细胞;粗箭头示G6PD缺乏红细胞

  G6PD基因定位于Xq28,由13个外显子组成,全长18kb,编码515个氨基酸。G6PD缺乏症呈X连锁不完全显性遗传,男性半合子呈显著缺乏,女性杂合子酶活性变异范围大,可接近正常亦可显著缺乏。根据Lyon假说,女性杂合子实际上应是含有G6PD缺乏红细胞和正常红细胞的嵌合体,这已从形态学上证实(图8-3),两种细胞系的细胞嵌合数量不同直接影响女性(G6PD)缺乏杂合子的酶活性水平,故在临床上具有不同的表现度。

  由于生化变异型已报告太多,靠酸蛋白的生化学特点(如电泳速率,热稳定性等)来区分出新的变异型已很困难。自1986年克隆了此基因,特别是1991年发表了此基因的DNA全顺序后,就已从DNA水平鉴定G6PD基因的突变类型。目前已知,G6PD基因的主要突变形式是点突变。国际上报告了50多种点突变和1种1个密码子缺失的缺失型突变,其中中国人已报告11种点突变(表8-1)。不同生化变异型可以具有相同的点突变;也有不同点突变具有同一生化异型。有的突变只产生多态性而与酶活性降低无关。

表8-1 中国G6PD缺乏者中的11种点突变

类型 顺序(cDNA) 碱基改变 氨基酸置换
Ch1 1376 G→T 精→亮
Ch2 1388 G→T 精→组
Ch3 1311 G→T
Ch4 392 G→T 甘→缬
Ch5 1024 G→T 亮→苯丙
Ch6 95 A→G 精→组
Ch7 592 C→T 精→半胱
″Chinese1″ 835 A→T 苏→丝
″Chinese2″ 1360 C→T 精→半胱
″Chinese3″ 493 A→G 冬酰→天冬
CT2 487 G→A 甘→丝

  注:Ch3的内含子Ⅺ93位有C→T突变。Ch3突变为为一种同义突变,具有多态特点

  G6PD缺乏症呈世界性分布,但比较集中于亚热带地区。据估计全球G6PD缺乏症患者达2亿人。我国主要分布于黄河流域以南各省,尤以广东、广西、海南、贵州、云南、四川发生率高,约4%-20%。

  G6PD缺乏症是某些常见药物性溶血的遗传基础。已知能引起G6PD缺乏者溶血的药物和化学制剂有数十种之多,有不少是常用药物(图8-2)。故G6PD缺乏症患者因治疗必须使用表8-2中某些药物时,应在医生严密监护下使用。G6PD缺乏症尚是蚕豆病、新生儿黄疸、某些感染性溶血(如病毒性肝炎、流感、大叶性肺炎、伤寒、腮腺炎等)发生的遗传背景,其中新生儿黄疸引起核黄疸可导致患儿智力低下,甚至死亡。

表8-2 G6PD缺乏者应禁用或慎用的药和、化学制剂及食物

抗疟药:伯氨喹啉,扑疟母星,氯喹
磺胺药:磺胺,乙酰横胺,横胺吡啶,TMP-SMZ等
砜类药:氨苯砜,普洛明
止痛药:阿司匹林,非那西丁
杀虫药:β萘酚,锑波芬,来锐达唑(nitridazole)
抗菌药:硝基呋喃类,氯霉素,对氨水杨酸
共它:蚕豆,丙横舒,BAL,大量维生素K等

  四、血卟啉症

  药物反应也可以在遗传病的基础上发生。血卟啉症(porphyrias)的急性发作就是一个典型的例证。血卟啉症是一组涉及血红素合成有关酶遗传性缺陷的疾病,除其中有些类型表现为对光敏感皮肤出现红斑、水疱、溃疡、感染等症状外,其余常见类型主要表现为急性腹痛、便秘、呕吐、周围神经运动障碍(如肌无力、麻痹)以及精神症状(幻觉、精神错乱、焦虑等),尿中和粪中卟啉及卟啉前体物质增多。不同酶缺乏是形成各种类型的遗传基础。病人的缓解期可无症状,仅有尿和粪中卟啉类物质排泄增多。但多种药物,可诱导急性发作,如巴比妥、利眠宁、眠尔通、磺胺类药、苯妥英钠、灰黄霉素、雌激素等。药物诱发本病发作的机理未明。有人认为,这些药物可以加速δ氨基γ酮戊酸(ALA)合成酶的合成。ALA增多因而生成的胆色素原(尿和粪卟啉前体物)也增多。预防本病发作的有效方法就是避免使用上述药物及其他诱发因素(如饮酒、日晒等)。

  其他具有遗传基础的药物反应及其表现列于8-3。

表8-3 其他具有遗传基础的药物反应

症状或病名 诱发因素 异常的酶或蛋白质 临床表现
无过氧化氢酶轿症 H2O2 这氧化氢酶 髟过氧化消毒无反应
糖尿病 氯磺苯脲 饮洒后充血面赤
苄丙酮香豆素耐受性 苄丙酮香豆素 维生素K环氧化物还原酶 抗凝后充血面赤
青光眼 糖皮激素 眼压增高
痛风 氯噻嗪 关节肿痛
不稳定血红蛋白病 磺胺类、氧化剂 不稳定血红蛋白 溶血性贫血
恶性体温过高 麻醉剂 ?(肌浆钙蛋白) 体温过高
高铁血红蛋白还原酶 亚硝酸盐,氧化剂 NADH-高铁血红 紫绀,高铁血红蛋白
缺乏症   蛋白还原酶 血症
周期性麻痹 胰岛素、肾上腺素等 瘫痪