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第二节 免疫抑制剂及免疫抑制疗法

  一、免疫抑制剂

  目前发现的具有免疫抑制作用的药物主要有以下几类:

  (一)化学制剂

  用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤物,主要有烷化剂和抗代谢药二大类。

  1.烷化剂常用的烷化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。它们的作用主要是破坏DNA的结构,从而阻断其复制,导致细胞死亡,因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。T、B细胞被抗原活化后,进入增殖、分化阶段,对烷化剂的作用也较敏感,因此可以达到抑制免疫应答的作用,在烷化剂中,环磷酰胺的毒性较小,应用最广,它对B细胞有很强抑制作用,因此在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同,TS细胞较敏感,TH细胞稍差。目前环磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。

  2.抗代谢药用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和嘧啶的类似物,以及叶酸拮抗剂二大类。前者如硫唑嘌呤,主要通过于干扰DNA复制而起作用;后者有氨甲蝶呤等,主要通过干扰蛋白质合成起作用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用,因此在器官移植中应用较多。

  (二)激素

  许多激素都可以通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节。糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用,对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用,因此在临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病和治疗。在器官移植中,糖皮质激素也是常用的免疫抑制剂。

  (三)真菌代谢产物

  70年代后期起,陆续发现一些真菌的代谢产物具有选择性较好的强免疫抑制作用,主要有环孢素A和FK-506。它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。

  1.环孢素A(cyclosporinA,CsA) CsA是从真菌培养液中分离出来的一种只含11个氨基酸的环形多肽。对T细胞,尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用,而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱,因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效;也用于自身免疫病的治疗,因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。目前已用人工合成的方法大量生产,取得重大社会、经济效益。CsA可通过多种途径抑制T细胞的功能,其作用机制较复杂,目前已有很多深入的研究,在此不再赘述。

  2.FK-506 FK-506是80年代发现的一种大环丙酯抗生素,由土壤真菌产生。与CsA一样,FK-506也可选择性地作用于T细胞,且作用比CsA强10~200倍。FK-506与CsA合用具有明显的协同作用。目前FK-506已在临床器官移植中应用,取得了很好的效果。FK-506的作用机制也较复杂,目前发现它可明显抑制IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的产生;抑制IL-2受体的表达。

  (四)中药及其有效成分

  一些中药具有不同程度的免疫抑制作用。目前我国研究开发的雷公藤多甙是效果较为肯定的免疫抑制剂。实验研究证明,雷公藤多甙能明显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能,能延长皮肤、心、肾等移植物的存活时间,在骨髓移植中能降低GVHR的强度;在临床应用治疗肾炎、红斑狼疮、类风湿关节类等都取得明显疗效,且无明显毒副作用,因此是一种有前途的免疫抑制药。雷公藤制剂与其它免疫抑制剂联用可能会有更好的效果。其他一些中药如川芎、当归等也有报道可抑制免疫应答,但剂量关系很大,不同的剂量可有免疫增强和抑制二种作用,故临床应用效果难以肯定。

  二、免疫抑制药物的适应症和副作用

  免疫抑制药物大多具有明显的毒副作用,主要是骨髓抑制,肝、肾毒性等。CsA无明显骨髓抑制作用是其优点,但肝、肾毒性较大,长期使用病人不易承受。由于免疫抑制药物的作用是非特异的,所以可导致机体免疫功能的下降,病原微生物感染增加,长期应用可能提高肿瘤发病率。

  由于已开发出了具有强力免疫抑制的药物,免疫抑制疗法在临床治疗上的重要性和效果,都远较免疫增强疗法令人印象深刻。目前,免疫抑制疗法主要应用于:

  (一)抗移植排斥

  器官移植的主要障碍是移植排斥。目前尚无有效的诱导免疫耐受的方法,因此免疫抑制药物的应用是器官移植成功的关键措施之一。免疫抑制药物在器官移植中应用详见第二十章。

  (二)变态反应性疾病

  机体对变原的免疫应答,可导致变态反应性疾病的发生。抑制免疫应答可以控制变态反应强度,缓解症状。临床上严重的Ⅰ型超敏反应发生时,用激素治疗可取得明显疗效。治疗变态反应一般不使用环磷酰胺,CsA等强力免疫抑制药。

  (三)自身免疫病

  一些自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、红斑狼疮以及肾病综合症等用免疫抑制药物治疗能明显改善症状,抑制病程发展,临床使用较多的免疫抑制药主要是激素。近来我国使用雷肥藤制剂治疗肾炎、红斑狼疮和类风湿关节炎都取得明显效果。少数报道应用CsA和环磷酰胺治疗自身免疫病也有明显效果。

  (四)感染性炎症

  在细菌性炎症过程中,中性粒细胞的浸润及大量炎症介质的释放,会引起组织的严重损伤。免疫抑制药物可抑制炎症反应的强度,减轻反应症状;与有效抗生素配合应用,有利于炎症的控制。临床应用较多的是激素,如强的松等。应用激素控制细菌性炎症应注意与抗菌药物合用,以免感染扩散。