第二节　MHC抗原

　　一、HLA抗原的分子结构

　　1987年Bjorkman等首先借助X线晶体衍射技术弄清了HLA-A2分子的立体结构。其后，其它HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子结构的研究也取得了进展，从而对这些分子的生物学功能提供了较确切的解释。

　　（一）HLA-Ⅰ类分子

　　所有的HLA-Ⅰ类分子均含有二条分离的多肽链，一条是由MHC基因编码的α链或称重链（44kD）。根据对HLA-A2和Aw68分子的晶体结构分析，Ⅰ类分子可分为四个区：（图5-5）：①氨基端胞外多肽结合区：该区由二个相似的各包括90个氨基酸残基的片段组成，分别称为α1和α2。该功能区含有与抗原结合的部位。后者呈深槽状，其大小与形状适合于已处理的抗原片段，约容纳8～10个氨基酸残基。Ⅰ类分子的多态性残基也位于该区域。②胞外lg样区：该区又称为重链的α3片段，包括90个氨基酸残基，与免疫球蛋白的恒定区具有同源性。Ⅰ类分子与TC细胞表面CD8分子的结合部位即在α3片段。Ⅰ类分子的β链又称β2微球蛋白，也结合于该区。β链由第15号染色体的基因编码，它不插入细胞膜而游离于细胞外。β2微球蛋白与α1、α2、α3片段的相互作用对维持Ⅰ类分子于然构型的稳定性及其分子表达有重要意义。③跨膜区：该区氨基酸残基形成螺旋状穿过浆膜的脂质双层，将类分子锚定在膜上。④胞浆区：该区位于胞浆中，可能与细胞内外信息传递有关。

图5-5　HLA-Ⅰ类分子结构示意图

　　（二）HLA-Ⅱ类分子

　　所有的Ⅱ类分子均由二条以非共价键连接的多肽链（α、β）组成。二条链的基本结构相似，但分别由不同的MHC基因编码，且均具有多态性。虽然Ⅱ类分子的晶体衍射结构尚未得到，但光谱分析已证明与Ⅰ类分子具有某种相似性。Ⅱ类分子二条多肽链也可分为四个区，见（图10-6）：①肽结合区：α链与β链的胞外部位均可再分为二个各含90个氨基酸残基的片段，分别称为α1、α2和β1、β2。肽结合区包括α1和β1片段，该二片段构成肽结合的裂隙（cleft），约可容纳14个氨基酸残基。Ⅱ类分子的多态性残基主要集中在α1和β1片段，这种多态性决定了多肽结合部位的生化结构，也决定了与肽类结合以及T细胞识别的特异性和亲和力。②lg样区：此区由α2和β2片段组成，两者均含链内二硫键，并属于lg基因超家族。在抗原呈递过程中，TH细胞的CD4分子与Ⅱ类分子结合的部位即位于该lg样非多肽态区域。③跨膜区和胞浆区：该二区与Ⅰ类分子α链的相应区域结构相似。

　　二、HLA抗原的组织分布

　　各类HLA抗原的组织分布不同。Ⅰ类抗原广泛分布于体内各种有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。除某些特殊血型者外，成熟的红细胞一般不表达Ⅰ类抗原。不同的组织细胞表达Ⅰ类抗原的密度各异。外周血白细胞和淋巴结、脾细胞所含Ⅰ类抗原量最多，其次为肝、皮肤、主动脉和肌肉。但神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达Ⅰ类抗原。Ⅱ类抗原主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核/巨噬细胞，树突状细胞，激活的t 细胞等，内皮细胞和某些组织的上皮细胞也可检出HLA-Ⅱ抗原。另外，某些组织细胞在病理情况下也可异常表达Ⅱ类抗原。Ⅰ、Ⅱ类抗原主要分布在细胞表面，但也可能现于体液中，血清、尿液、唾液、精液及乳汁中均已检出可溶性HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原。HLA-Ⅲ类抗原一般指几种补体成分，它们均分布于血清中。

　　三、HLA抗原表达的调控

　　在各类型细胞表面HLA分子表达与否以及表达的密度，可以受不同的因素调节。一般认为，调控HLA分子表达的主要环节是转录速率。可能影响HLA分子表达的因素有：①组织细胞的分化阶段：HLA分子是造血干细胞和某些免疫细胞的分化抗原，在细胞分化、成熟的不同阶段，各类HLA抗原的表达可有改变。例如HLA-DQ分子是人单核细胞的成熟标记；Ⅱ类抗原仅表达在激活的T细胞表面。②某些疾病状态：某些传染性疾病、免疫性疾病、造血系统疾病以及肿瘤均可影响HLA抗原表达。如AIDS病患者单核细胞HLA-Ⅱ类抗原表达明显减少，某些肿瘤细胞表面HLA-Ⅰ类抗原表达减少。③生物活性物质：某些细胞因子，例如三类干扰素（α、β、γ）以及TNFα、THFβ均可增强不同类型细胞HLA-Ⅰ类抗原表达；具有Ⅱ类抗原诱生能力的细胞因子包括IFNγ、TNFα、IL-6及GM-CSF等。此外，某些激素、某些神经递质和神经肽也可影响HLA分子表达。

　　HLA分子在免疫应答与免疫调节中是一类关键的分子，故各种因素对HLA分子表达的调控可能是体内免疫调节网络的重要组成部分。同时，受各种调节因子的影响，HLA分子的异常表达也参与某些疾病的发病机制。