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第三十九章 大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素

  一、大环内酯类抗生素

  大环内酯类抗生素是一类具有12~16碳内酯环共同化学结构的抗菌药。目前使用的有红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、乙基螺旋霉素、交沙霉素及吉他霉素等。本类药的共同特点为:①抗菌谱窄,比青霉素略广,主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌,以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等;②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性;③在碱性环境中抗菌活性较强,治疗尿路感染时常需碱化尿液;④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收;⑤血药浓度低,组织中浓度相对较高,痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度;⑥不易透过血脑屏障;⑦主要经胆汁排泄,进行肝肠循环;⑧毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应,静脉注射易引起血栓性静脉炎。

  红霉素

  红霉素(erythromycin)从链丝菌(S. erythreus)分离而得。

  【抗菌作用】红霉素对革兰阳性细菌有强大抗菌作用,革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌(Legionella)对红霉素也都高度敏感。红霉素对某些螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌也有抑制作用。金葡菌对红霉素可产生耐药性,大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。

  红霉素的抗菌机制是它能与细菌核蛋白体的50S亚基结合,抑制转肽作用及(或)信使核糖核酸(mRNA)移位,而抑制蛋白质合成。

  【体内过程】红霉素不耐酸,口服用糖衣片。无味红霉素是其丙酸酯的十二烷酸盐,能耐酸、无味,适于儿童患者服用。红霉素口服吸收快,2小时血药浓度达到高峰,可维持6~12小时,t1/2约2小时。乙琥红霉素为酯化红霉素在体内释出红霉素。红霉素吸收后可迅速分布于组织、各种腺体并易透过胎盘和滑膜囊腔等。药物在体内大部分经肝破坏,胆汁中浓度高,约为血浆浓度的10倍,仅少量药物(12%)由尿排泄。

  【临床应用】红霉素主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。它效力不及青霉素,且易产生耐药性,但停药数月后,又可恢复其敏感性。红霉素是白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎及军团病的首选药。

  【不良反应】口服大剂量可出现胃肠道反应。无味红霉素或乙琥红霉素(后者低些)可引起肝损害,如转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等,一般于停药后数日可恢复。口服红霉素也可出现伪膜性肠炎、静脉滴注其乳糖酸盐可引起血栓性静脉炎。

  乙酰螺旋霉素

  乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)抗菌谱和其他大环内酯类抗生素相似,但其抗菌活性较弱。本品耐酸,口服吸收后,脱乙酰基转为螺旋霉素,体外抗菌作用低于红霉素,但其体内作用较强,组织浓度较高,维持时间也较长。主要用于防治革兰阳性菌引起的呼吸道和软组织感染。

  吉他霉素

  吉他霉素(kitasamycin),柱晶白霉素(leucomycin)是由链丝菌(S.kitasatoensis)所产生的,抗菌谱与红霉素相似,但其抗菌活性不如红霉素,葡萄球菌也可产生耐药性,但比红霉素慢。吉他霉素可以口服、也可以注射,其体内过程与红霉素相似。临床应用与红霉素相同,优点是对大多数耐红霉素或耐青霉素的金葡菌仍有效,还可用于治疗百日咳、白喉、猩红热、胆道感染及支原体肺炎等,不良反应较少。

  麦迪霉素与麦白霉素

  麦迪霉素(medecamycin)由链丝菌(S. mycarofaciens)产生,含有麦迪霉素A1、A2和少量A3、A4等组分。国内生产菌所得产品也为多组分,含较多量的白霉素A6,因而称为麦白霉素(meleumycin)。它们的抗菌性能与红霉素相似或稍弱。口服吸收后分布于各组织,以肝、肺、脾、肾较高,胆汁浓度也高。本品主要在体内代谢,仅少量经尿排出,不能透过正常脑膜。主要作为红霉素替代品应用于敏感菌所致的咽部、呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位感染。米欧卡霉素(miocamycin)为麦迪霉素的二醋酸酯,口服吸收较麦迪霉素好,血药浓度高,作用时间长,且味不苦,适合于儿童使用。

  交沙霉素

  交沙霉素(jossamycin)是单一组分的14碳大环内酯抗生素,抗菌谱与抗菌作用与红霉素相同,对革兰阳性菌和厌氧菌具有较好抗菌作用;对部分耐红霉素的金葡菌仍有效。体内分布较广,在痰、胆汁和组织中浓度较高,不能透过政正常血脑屏障。适应证同麦迪霉素,胃肠反应小。

  阿齐霉素及其他

  阿齐霉素(azithromycin)与罗红霉素(roxithromycin)是近年用于临床的大环内酯类新品种,其抗菌谱和抗菌作用与红霉素相近或稍差,但具有良好的药动学特性,如罗红霉素血及组织浓度高,并衰期长(12~14小时),从而可降低用量,减少给药次数(每日1~2次),减少不良反应。

  二、林可霉素及克林霉素

  林可霉素(lincomycin)由链丝菌(S. -lincolensis)产生,克林霉素(clindamycin )是林可霉素7位OH为Cl取代而成。两者具有相同的抗菌谱。由于克林霉素抗菌作用更强、口服吸收好且毒性较小,故临床较为常用。

  【抗菌作用】两药对金葡菌(包括耐青霉素者)、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌及大多数厌氧菌都有良好抗菌作用。对革兰阴性菌大都无效。两药的抗菌机制相同,能与核蛋白体50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,使蛋白质肽链的延伸受阻。红霉素与林可霉素能互相竞争结合部位,而呈拮抗作用,故不宜合用。

  【体内过程】克林霉素较林可霉素的口服吸收为好,且不受食物影响。两药都能渗入骨及其他组织,前者的血药浓度约为后者的2倍,但不透过血脑屏障,其t1/2为2~2.5小时,药物主要在肝代谢灭活,约90%经尿排出。

  【临床应用】主要用于急、慢性敏感菌引起的骨及关节感染。用于治疗厌氧菌也有较好疗效。两药中可林霉素尤为常用。

  【不良反应】两药口服或注射均可引起胃肠道反应,一般反应轻微,表现为胃纳差,恶心、呕吐、胃部不适和腹泻,但也有出现严重的假膜性肠炎者,多见于林可霉素。

  三、万古霉素及去甲万古霉素

  万古霉素(vancomycin )和去甲万古霉素(demethylvancomycin)属多肽类化合物,化学结构相近,作用相似,后者略强,仅对革兰阳性菌有强大杀菌作用。抗菌机制为阻碍细菌细胞壁合成(见第三十七章)。细菌对本品不产生耐药性,且与其他抗生素无交叉耐药性。

  口服不吸收,粪便中浓度高。药物广泛分布于各组织,主要经肾排泄。静脉滴注正常人血浆t1/2为5~11小时,肾功能不全者t1/2可延长(2~9)天。

  万古霉素主要用于治疗耐青霉素金葡萄菌引起的严重感染,如败血症、肺炎、心内膜炎、结肠炎及其他抗生素,尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。静脉滴注时偶可发生恶心、寒战、药热、皮疹及皮肤瘙痒等。较大剂量,严重者可致耳聋、耳鸣及听力损害。

  制剂与用法

  红霉素(erythromycin)口服0.2~0.5g/次,4次/日。注射用其乳糖酸盐0.3~0.6g/次,3~4次/日,一般用5%葡萄糖液稀释后静脉滴注。

  乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)成人2g/日,分2~4次口服;儿童50~100mg/kg/日,分4次口服。

  吉他霉素(kitasamycin,leucomycin)口服0.8~1.2g/日,分4~6次用。静脉注射0.4~0.8g/日,分2次,注射速度宜慢,加入静脉滴注液中应用更好。

  麦迪霉素(medecamycin),麦白霉素(meleumycin)口服0.8~1.2g/日,分3~4次口服。

  交沙霉素(jossamycin)片剂,每片0.1g,成人0.8~1.2g,分3~4次口服。

  阿齐霉素(azithromycin)口服:成人500mg/日,每日一次连续3日,或第1日500mg,2~5日,每日250mg,儿童10mg/kg,每日一次,连用3日。

  罗红霉素(roxithromycin)成人口服300~600mg/日,分二次服。

  林可霉素(lincomycin,洁霉素)口服:成人1.5~2.0g/日,分3~4次服。儿童30~60mg/kg/日,分3~4次服。肌内注射或静脉注射,成人300~600mg/日,3次/日,儿童15~40mg/kg/日。

  克林霉素(clindamycin,氯洁霉素)口服:成人0.6~1.2g/日,分3~4次服;儿童8~16mg/kg/日,分3~4次服。肌内注射或静脉注射0.6~1.8g/日,2~4次/日。

  万古霉素(vancomycin)口服:2.0g/日,分4次服。静脉滴注:成人1~2g/日,儿童20~40mg/kg/日,分2~4次用,一般应稀释后缓慢滴注。

  去甲万古霉素(demethylvancomycin)为国产品,其效价比万古霉素高10%,成人每剂量0.8~1.6g,分2次静滴。

(华西医科大学 王浴生)