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第二十八章 作用于血液及造血器官的药物

第一节 抗凝血药

  血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应,最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白,网罗血细胞而成血凝块。参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶(prekallikrein,Pre-K)、激肽释放酶(kallikrein,Ka)、高分子激肽原(high molecular weight kininogen, HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等,反应过程见图28-1。抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子,阻止血液凝固的药物,主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。

图28-1 凝血机制图示
HMWK:高分子激肽原 Ka:激肽释放酶
TPL:组织凝血活素 PL:血小板磷脂

  肝素

  【来源与化学】 肝素(heparin)含有长短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而成,是一分子量为5000~30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基,带大量阴电荷呈强酸性。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。

  【药理作用】肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射后,抗凝作用立即发生,这与其带大量负电荷有关,可使多种凝血因子灭活。这一作用依赖于抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ)。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成At Ⅲ凝血酶复合物而使酶灭活,肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与At Ⅲ所含的赖氨酸结合后引起AT Ⅲ构象改变,使At Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶复合物形成,肝素就从复合物上解离,再次与另一分子At Ⅲ结合而被反复利用。At Ⅲ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。

  肝素也有降脂作用,因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶,水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”,使血脂回升。

  【体内过程】肝素是带大量阴电荷的大分子,口服不被吸收。常静脉给药,60%集中于血管内皮,大部分经网状内皮系统破坏,极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关,静脉注射100,400,800U/kg,抗凝活性t1/2分别为1,2.5和5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。

  【临床应用】

  1.血栓栓塞性疾病,防止血栓形成与扩大,如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。

  2.弥漫性血管内凝血(DIC),应早期应用,防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。

  3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。

  【不良反应】应用过量易引起自发性出血。一旦发生,停用肝素,注射带有阳电荷的鱼精蛋白(protamine),每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。部分病人应用肝素2~14天期间可出现血小板缺乏,与肝素引起血小板聚集作用有关。

  肝素不易通过胎盘屏障,但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。

  连续应用肝素3~6月,可引起骨质疏松,产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全,有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。

  香豆素类

  是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质,口服参与体内代谢才发挥抗凝作用,故称口服抗凝药。有双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin,苄丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)等。它们的药理作用相同。

  【药理作用】香豆素类是维生素K拮抗剂,在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化,从而阻止维生素K的反复利用,影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用,使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段,从而影响凝血过程。对已形成的上述因子无抑制作用,因此抗凝作用出现时间较慢。一般需8~12小时后发挥作用,1~3天达到高峰,停药后抗凝作用尚可维持数天。双香豆素抗凝作用慢而持久,持续4~7天。华法林作用出现较快,持续2~5天。

  【体内过程】 华法林口服吸收完全,1小时后血浆中即能测到,2~8小时达高峰。与血浆蛋白结合率为90%~99%。t1/2为10~60小时。主要在肝及肾中代谢。双香豆素吸收不规则。与血浆蛋白结合率为90%~99%。t1/2为10~30小时。醋硝香豆素t1/2 为8小时,还原型代谢产物仍有抗凝作用,t1/2为20小时。

  【临床应用】用途与肝素同,可防止血栓形成与发展。也可作为心肌梗塞辅助用药。口服有效,作用时间较长。但作用出现缓慢,剂量不易控制。也用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生。

  【不良反应】剂量应根据凝血酶原时间控制在25~30秒(正常值12秒)进行调节。过量易发生出血,可用维生素K对抗,必要时输新鲜血浆或全血。禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。

  【药物相互作用】 ①食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌,使体内维生素K含量降低,可使本类药物作用加强。②阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。③水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白,水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。④巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶,口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。