五、条件反射对免疫功能的影响

　　（一）免疫性条件反射的研究概观

　　俄国学者的早期研究工作已发现可针对免疫应答建立起经典式条件反射。至70年代，采用以免疫抑制药物环磷酰胺为非条件性刺激（unconditioned stimulus, US），以饲饮糖精水的味觉刺激作为条件刺激（conditioned stimulus, CS)，同时给大鼠上述两种刺激，经过一段时间后（3日），再单独给予CS，可引起明显的免疫抑制，表明为T细胞依赖性抗体（抗SRBC）合成减少，而对照组均无此反应，说明已建立起能改变免疫应答的行为式条件反射。以后的研究表明，同样可建立起对细胞免疫的条件反射，并可用以延长患自身免疫性疾病（红班狼疮）小鼠的寿命。另外，条件反射也可导致免疫增强效应，如提高NK细胞活性等。表10-4归纳了行为式条件反射引起的免疫应答改变。

表10-4　行为式条件反射引起的免疫效应变化

　　引自：Grossmann,Hervberman和Livnat（1992）

　　（二）免疫性条件反射的发生机理假说

　　条件刺激引起免疫功能改变的机制尚不清楚，GC浓度上升并不能完全解释条件反射导致的免疫抑制效应，因为以US刺激海豹发GC分泌时并不改变免疫应答。目前有两种学说解释条件反射的免疫调节机理。

　　1.脑内关联性学习模式（associative brain learning paradigm)　该学说认为US引起的免疫信息和CS信息作为两个相关信号，可激活两种神经通路，并且在两个中枢神经环路间建立和强化相关的联系（结构的功能性的）。嗣后单独给予CS时，这两个环路均被激活，由此引发针对免疫系统的选择性信号，即对免疫应答产生调节作用，以图10-3表示如下。

图1-3 脑内关联性学习过程模式

根据Grossmann,Heberman和Livnat等（1992）修改

注：US:非条件刺激　　　CS：条件刺激　　 IR：免疫应答

　　2.免疫系统内部的关联性学习模式　（associative learning within the immune system）　其核心内容是将CS的关联性学习过程定位于免疫系统内部。当抗原或药物刺激淋巴细胞时，某些淋巴细胞对由此生成的辅助信号的敏感性增强，同时中枢神经系统对条件刺激发生反应，引起外周激素或递质的释放增多。这样，激活的淋巴细胞可同时对两套信号发生反应，并有定型化免疫应答的记忆功能。当单独用CS刺激，CS引起相应的神经源性输出信号，产生对这些免疫识记细胞的重复刺激信息，导致此类细胞激活，引发定型化免疫应答。如同时给予CS和US，则免疫应答较单独给予CS时更为明显。条件反射对免疫功能调节的实质是同时激活的淋巴细胞和辅助细胞获得对CS和US双重信号发生识记和定型反应的能力，以图10-4表示。

　　（三）免疫性条件反射发生途径实验分析

　　目前，许多证据支持前述第一假说，如以樟脑气味为CS，以Poly I-C为US，在小鼠建立起条件反射，结果引起脾脏中NK细胞活性增高。以后单用CS亦可观察到NK细胞的活性上升。进一步分析了这一条件反射的发生机制及途径，取得下述认识。

　　（1）由于Poly I-C能模拟病毒感染而明显促进IFN-β的分泌，因此单用IFN-β可取代Poly I-C成为US。

图10-4 免疫系统内的关联性学习模式

注：CS：条件刺激 US：非条件刺激 IS：免疫信号

NS：神经系号 IR：免反应答

　　（2）为探讨IFN-β是如何参与反射建立的，向枕大孔池注射100U的IFN-β也引起脾脏中NK细胞活性上升，而同剂量的IFN-β静注无效；将IFN-β抗体注入枕大孔池，可阻断条件反射的建立，但不影响US引起的反应。

　　（3）US以剂量依赖性方式影响免疫功能，如PolyI-C 10μg/小鼠能增加脾脏的NK细胞活性，但所生成的IFN-β少，不足以建立条件反应。PolyI-c 20μg/小鼠足以升高脾脏中IFN-β、IFN-α及其mRNA。以IFN-β注入体内作为US时，其剂量需达10000U方有效，而向枕大孔池中注入100U的IFN-β即可生效，因此以PolyI-C为US的中介信号为IFN-β，此信号可上传到脑内。

　　（4）CS为嗅觉刺激，US为给予免疫增强剂OolyI-C，此二种信号整合的部位可能在下丘脑。已发现条件反射的建立受多种因素的影响：预先给予纳屈酮阻断阿片肽的效应也阻断条件反应的出现，但用不透过血脑屏障的阿片受体阻断剂QNTX则无效，提示CS引起NK细胞活性上升的条件反射可能需阿片肽的参与，且可能作用于中枢神经部位。

　　（5）以药物耗竭中枢儿茶酚胺，可防止条件反应的发生，提示中枢内儿茶酚胺参与条件反射的建立和再现。

　　上述结果说明，条件反射的建立涉及两种记忆，其一为存贮于嗅觉系统中的CS记忆，其二为CS和US关联记忆，存贮于感觉系统以外的中枢部位，有可能是下丘脑。这与第一个学说相吻合。