二、诊断试验

　　诊断试验不同于筛检试验处是，筛检试验把病人及可疑病人与无病者区别开来。诊断试验则是进一步把病人与可疑有病但实际无病的人区别开来，

　　（一）诊断方法

　　1.诊断指标　可以分为三类。

　　（1）主观指标：指由被诊断者的主诉而确定的，如不舒服、头晕、头痛、食欲不振、失眠等等。这些指标最容易受被诊断者的主观影响而改变。如病人信任某医生给他服用了好的安眠药（可能根本不是安眠药），他可能就认为自己睡得好（实际上也许和往常一样）。因此，仅凭被诊断者主观感觉的指标，作为诊断指标常常很难反映真实情况。

　　（2）半客观（或半主观）指标：指根据诊断者的感觉而加以判断的指标，如肿物的硬度，肺部啰音的多少，脉象弦、滑等等。因为由诊断者主观判断，不同诊断者常易出现不同的判断。应用时，必须严格规定标准。

　　（3）客观指标：能用客观仪器加以测量的。很少依赖诊断者及被诊断者的主观意识判断，所以是比较最可靠的。在这类指标中，被观察者死亡的结果是一个绝对客观的指标，是不易弄错的。用仪器测定的结果，如体温计测的体温，胸部X线片观察肺部及胸骨病变，用血压计测定血压等等。这些都是客观记录下来的，但其结果是由观察者去判断的，虽然各观察者之间的差别不应该太大，但也存在不一致的机会。因此在应用一般客观指标时，也应该严格规定其详细的标准，以便得到可靠的结果。用自动记录仪器，也可得到可靠的读数。

　　2.诊断标准　诊标指标确定之后，就应该确定一个诊断标准（诊断界限）用以区别正确与异常。由于调查或筛检的结果经常以发病率、患病率、死亡率来表示，而这些率的分子是病人或因某病而死的人数。如果诊断不正确或诊断标准不一致，则所得出的率就不一样。

　　设以高血压患病率调查为例。以血压计上的kPa（1kPa=7.5mmHg）作为高血压的诊断指标。对高血压必须规定一个诊断标准。通常采用WHO规定的标准，即收缩压（SBP）为≥21.3kPa及（或）舒张压（DBP）≥12.7kPa为诊断高血压的标准。如果不同地区或不同时期采取的标准不一，则其结果不能相同。即或在同一地区、同一时间采取不同标准，也会得不同的结果。按一个地区血压值的分布如图5-2。如果以舒张压≥12.0kPa诊断为高血压，则高血压患病率为25.3％，如以≥12.7kPa作为高血压，则高血压患病率为14.5％，如以≥14.0kPa为标准，则患病率为4.8％。可见诊断标准必须统一与固定，才能得到准确的患病率。

　　在测定眼内压以诊断青光眼，测定血清转氨酶的单位数以判断是否正常，以血清效价来判定正常，以皮肤反应的红晕、荨麻疹直径大小判定阳性等等，都有一个正确的诊断标准问题。

　　通常遇到的情况是正常人的数值与病人的数值有重叠情况，如有人收缩压在20.0kPa还可被认为是正常值，而有的人则已属高血压；肥达反应H凝集效价有一些病人为1：80，而有一些健康人也可以有这种凝集效价。这种重叠的情况如图5-3所示。A为病人的最低值，B为非病人的最高值，在AB之间则既有病人，又有非病人。如果把病人与非病人的分界订在A，固然不会漏掉病人，但将会把一部分非病人划为病人组中；如果将分界订在B，虽没有将非病人误算为病人的情况，但又可以漏掉相当一部分病人；将分界订在AB之间的某个数值，则既有一小部分病人被算作非病人（漏诊），又有一小部分非病人被算作病人（误诊）。

图5-2 30～60岁158906人舒张压分布

图5-3 病人与非病人不同数值的分布示意图

　　在选定标准时，应该考虑到假阴性（漏诊，将病人作为非病人）或假阳性（误诊，将非病人作为病人）时，鉴别诊断试验的繁简程度；漏掉一个可能的病例其后果如何，有没有什么严重性；一定间隔期后再一次检查的可能性：以及该病的患病率等因素，以拟定一个合适的标准。在流行病学调查时应严格按规定标准进行诊断，不允许随意更改。这样就应该允许有一定程度的假阳性错误（第一类错误，α）或一定程度的假阴性错误（第二类错误，β）。

　　3.误诊率、漏诊率按图5-3，设将病例诊断标准定于AB之间，则在该分界左侧的小部分病人将被诊断为非病人（假阴性，漏诊），而在该分界右侧的小部分非病人将被诊断为病人（假阳性，误诊）。诊断标准确定后，在人群中进行诊断时，可能出现如表5-1的情况。

表5-1 按所定诊断标准将人群分组

　　灵敏度，（式5-1），即实际有病而按该诊断标准被正确地判为有病的百分率（真阳性率）。

　　特异度，（式5-2），即实际无病按该诊断标准被正确地判为无病的百分率（真阴性率）。

　　灵敏度、特异度高表示该项诊断试验对于有病、无病的识别能力强。

　　假阴性率（漏诊率、第二类错误，，（式5-3），即实际有病，但根据该诊断标准被定为非病者的百分率。

　　假阳性率（误诊率、第一类错误，，（式5-4），即实际无病，但根据该诊断标准被定为有病的百分率。

　　一项诊率效率高的诊断方法应该是真阳性率高，假阳性率低。这二项之比称为该诊断的似然比（likelihood ratio，LR），似然比愈大，诊断的价值也愈大。

　　　　（式5-5）

　　计算灵敏度、特异度应该用规范的诊断方法。此诊断方法是目前临床应用的灵敏度和特异度都最高的方法（或标准），又叫“金标准”（gold standard）。比如用冠状动脉造影诊断冠心病，用活检诊断结核、肿瘤，用手术诊断胆石症等。一个诊断方法如果不与金标准比较，则所得真、假阳性、真、假阴性不能反映真实的灵敏度、特异度。

　　一个诊断试验判定的结果与规范的标准诊断的结果相比时，二者相同的百分率叫符合率。符合率还可用于比较两个医生诊断同一组病人，或同一医生两次诊断同一组病人的结果。

　　　（式5-6)(式5-7)(式5-8)

　　一个诊断方法的正确诊断指数（r，Youden’s index）可用于比较两个诊断方法，它表示诊断方法的真实度。

　　r=1-（假阳性率＋假阴性率）=（灵敏度＋特异度）-1 　　　　（式5-9）

　　设以高血压为例，检查10000人，如以收缩压21.3kPa为诊断标准，阳性（≥21.3kPa）病人25人，阴性（<21.3kPa）病人25人，阳性非病人995人，阴性非病人8955人。可计算如下：

　　正确诊断指数=（0.50＋0.90）-1=0.40

　　如以收缩压17.3kPa为标准，阳性（≥17.3kPa）病人40人，阴性（<17.3kPa）病人10人，阳性非病人1990人，阴性非病人7960人。

　　正确诊断指数=（0.80＋0.80）-1=0.60

　　4.诊断方法的评价

　　（1）可靠性：用同一种诊断方法在同样条件下，对相同的人群进行一次以上的检查，结果愈恒定（试验结果稳定性高），此诊断方法的可靠性愈高。

　　影响一种诊断方法的可靠性的因素有三：

　　1）方法的差异：如试剂的稳定性及被测物质数值的波动（如被测物的昼夜差异）。试验方法可受试剂质量、配制方法、温湿度等因素影响。仪器也可受外环境因素（如温度、湿度、安静、振动等）的影响，使测量值发生误差。所以，在进行诊断时必须对仪器、药品、条件等等有严重的规定。

　　2）被观察者的个体生物学变异：如血压值在上、下午、冬夏季不相同。血糖值在饭前、饭后不相同，身体上下肢、左右侧反应不尽相同等。此时，同一测量者用同一方法对同样被观察对象的测定结果也有不同。因此，应严格规定观测的条件（如时间、部位等）。

　　3）观察者的变异：包括观察者自身的变异（如不同时间、条件时）和观察者之间的变异。如数人筛检高血压时，必须预先经过训练，使几名观察者判断同一人同时的血压值差异在0.26kPa之内。

　　对诊断方法的可靠性，可以用变异系数（coefficient of variance）来表示。

　　（式5-10）

　　另外，还可以用不同观察者的符合率来判断其可靠性。

　　减少影响可靠性的方法：检查方法应标准化，观察者应经过严格的训练、方法准确、简单、不要采大量血、不要引起被观察者疼痛或不舒服等。此外，诊断指标不要订的太多、不要不管有否相关，只要本单位有的检查就一齐都用上。后者徒增加经济开支。

　　（2）真实性：对称有效性。诊断试验的真实性是测定值与真实值相符合的程度。评价诊断试验的真实性通常用该诊断试验的灵敏度、特异度（当然就有假阳性率和假阴性率）。人们希望所用的诊断试验方法是灵敏度和特异度都高的。可是从图5-3可见，将分界线向右移，则提高特异度，但灵敏度下降。而将分界线向左移，则提高灵敏度，但特异度就下降。

　　（二）灵敏度与特异度的关系

　　前节已谈到二者的关系为一个提高，则另一个下降。反之亦然。其关系可以表5-2为例。

表5-2 不同血糖水平诊断糖尿病的灵敏度、特异度

摘自Lilienfeld AM，1980

　　同样，误诊率（假阳性率）及漏诊率（假阴性率）也有如此关系。

　　确定以什么数值作为诊断标准，有一个要求确定误诊率与漏诊率哪个率小的问题。请参见附录六。

　　选择诊断标准时，一般按下列原则选定。

图5-5 患病率与预测值的关系
（Vecchio.1966）

　　1.当假阳性及假阴性的重要性相等时，一般可把诊断标准定在“特异度=灵敏度”的分界线处，或定在正确诊断指数最大处。

　　2.有些严重疾病　如能早期诊断则可获得较好的治疗效果，否则后果严重。此时应选择灵敏度高的诊断标准，保证所有病人尽可能被筛检及诊断出。但特异度会同时降低，假阳性增多，需要进一步确诊的可疑病例即增多，从而增加检查成本。

　　3.治疗效果不理想　确诊及治疗费用较贵时，则可选择特异度较高的诊断标准。

　　灵敏度（真阳性）与假阳性（1-特异度）的关系，可以受试者作业特征曲线（receiver operator characteristic（ROC）curve）表示，见图5-4。