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第二节 中毒机理及毒理作用

  一、中毒机理

  氰离子对细胞线粒体内呼吸链的细胞色素氧化酶(cytochrome oxidase,E.C.1.9.3.1)具有很高的亲和力,与细胞色素氧化酶的结合后使之失去活性,从而阻断细胞呼吸和氧化磷酸化过程(图14-2)。

图14-2 氰离子对细胞呼吸链的抑制和MHb的抗毒原理

  细胞色素氧化酶是以铁卟啉为辅基的蛋白质,含有两个血红素A基团和两个铜原子,分别为细胞色素a和a3。a和a3两个成分至今未能分离,故将细胞色素a和a3合称为细胞色素氧化酶。氢氰酸对细胞色素氧化酶的抑制作用,主要是CN-与细胞色素a3中的铁离子(Fe3+)配位结合所造成。K14CN实验证明,CN-与细胞色素氧化酶呈下列方式结合:

  氧化型细胞色素氧化酶与CN-结合后便失去传递电子的能力。以至氧不能被利用、氧化磷酸化受阻、ATP合成减少、细胞摄取能量严重不足而窒息。

  体外实验证明,KCN1.5×10-6M可抑制小鼠肝细胞色素氧化酶50%活性;浓度4.2×10-2M时,酶活力完全被抑制。

  动物实验证明,中毒症状与细胞色素氧化酶活力抑制程度是平等的,酶活力恢复后,中毒症状即随之消失。氰化物对细胞色素氧化酶抑制速度与中毒剂量和动物种类有关。如图14-3所示,小白鼠腹腔注射KCN3mg/kg和5mg/kg后5~15分钟酶抑制达最高值70%左右,恢复正常时间为20~30分钟。

图14-3 KCN对小鼠肝细胞色素氧化酶的抑制

  氰离子还能抑制其它含高铁血红素的酶,如与过氧化氢酶、过氧化物酶(peroxidaes)细胞色素C过氧化物酶等形成复合物,但浓度较抑制细胞色素氧化酶要高1~2个数量级。一些非血红素的含金属元素的酶,如酪氨酸酶、抗坏血酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶、氨基酸氧化酶等,也能与氰离子形成复合物。但其浓度高至10-2~10-3M时才呈现不同程度的抑制作用。此外,氰化物与含有席夫碱(schiff base)中间体的核糖-2-磷酸羧基酶和2-酮基-4-羟基戊二酸盐醛缩酶(2-keto-4-hydroxy glutarate aldolase)结合形成氰酸中间体而抑制这些酶活性。

  二、毒理作用

  (一)中枢神经系统

  中枢神经系统对氰离子十分敏感,急性氰化物中毒可引起某些脑区和髓磷酯的退行性变。同时氰离子抑制细胞内多种酶系统,改变介质的代谢、Ca+浓度明显增高和膜酯的过氧化作用增强、抗氧化防护系统破坏、氧化磷酸化阻滞及组织不能利用氧等。呈现中毒性缺氧功能改变。首先皮层中枢功能受到影响。小剂量氢氰酸即可引起皮层抑制,条件反射消失。严重中毒时,中枢神经系统呈现自上而下进行性抑制。脑电活动与中枢活动改变一致,如给猴、猫静脉注射NaCN,首先大脑皮层运动区域活动减弱或消失,继之丘脑下部各神经核、中脑、网状结构和延脑电活动相继抑制。脑电活动恢复时,则先从较低部位开始,自下而上逆行恢复。 

  (二)呼吸系统

  小剂量引起呼吸兴奋;大剂量,呼吸先兴奋后抑制。呼吸先中深加快,接着呼吸暂停,而后再次出现不规则呼吸和第二次呼吸停止。呼吸中枢麻痹是氢氰酸中毒死亡的主要原因。氰化物引起呼吸功能变化的因素有:①对呼吸中枢的直接作用;②兴奋颈动脉体和主动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢。切断神经通路呼吸兴奋则明显降低;③缺氧、能量代谢等障碍,血液pH的改变;④呼吸肌痉挛和麻痹。

  (三)循环系统

  小剂量氰化物对心血管有兴奋作用,表现心跳加快、心搏出量增大、血压升高,随后逐渐恢复正常。若中毒剂量较大,继兴奋之后,可出现抑制,心跳缓慢、心搏出量减少、血压下降,直至心跳停止。心跳在呼吸停止后可维持数分钟。循环衰竭亦是导致氰化物中毒死亡的原因之一。引起上述变化的因素有:①氰离子对心血管运动和中枢的直接作用;②主动脉体和颈动脉体化学感受器的反射性作用;③对心脏的直接作用。实验证明,人静脉注射小剂量NaCN(0.11~0.2mg/kg),心电图有窦性停搏、窦性心律不齐、心率减慢至逐渐加快,3分钟内恢复正常。人吸入致死剂量氢氰酸,出现心率变慢、窦性心律不齐、P波消失、房室传导阻滞、心室纤维性颤动;QRS波可有电压和形态改变,T波振幅增大,S-T段缩短以至消失。中毒后发生心电图异常的机理是复杂的,早期的变化可能是神经原性,是毒物反射性或中枢性效应结果,后期的变化可能是氰离子对心脏的直接损害和缺氧所致。④对外周血管的直接扩张作用和组织中毒性缺氧等。

  (四)生化代谢改变

  氰化物所致组织中毒性缺氧和细胞内生化代谢改变包括:有氧氧化代谢受阻、无氧代谢增强、氧化磷酸化减少、ATP/ADP比值缩小甚至倒置;血糖、乳酸以及无机磷机盐、二磷酸已糖、磷酸甘油、磷酸丙酮酸等明显增加。血液中因酸性产物增加、酸碱平衡失调、pH下降,发生代谢性酸中毒。因血氧不能充分利用,静脉血氧含量增高,静脉血氧差明显缩小、静脉血似动脉血呈鲜红色。

  实验证明,大白鼠腹腔注射KCN发生痉挛时,脑组织γ-氨基丁酸明显降低、谷氧酸含量明显增加、细胞内Ca2+浓度增高和神经递质释放;血液氧化型谷胱甘肽含量急剧减少、谷胱甘肽总量却增加;凝血酶原和凝血第Ⅶ因子缺乏,使血液凝固性降低;血液和尿中硫氰酸盐含量明显增加。体温下降与中毒剂量有关,剂量越大,降低愈甚。