名称严重急性呼吸综合征
类别西医疾病
概述    (SARS)
    何礼贤  陈雪华
    严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syn-drome，SARS)是2003年新出现的以发热、呼吸道症状为主要表现的具有传染性的临床综合征。其中重症病例易迅速进展为急性呼吸窘迫综合征( ARDS)而死亡。该病曾波及30多个国家和地区，以东亚，东南亚诸国受影响最重，给人民健康和社会经济造成了严重损失。WHO在病原体未明确前，将该病称为严重急性呼吸综合征，国内习惯用传染性非典型肺炎，目前已经明确其病因为SARS冠状病毒。
病因    自2002年11月在我国广东省部分地区出现SARS，扩散到我国内地24个省、自治区、直辖市。短时间内在全球共波及亚洲、美洲、欧洲等32个国家和地区，一度引起民众恐慌。2003年3月17日，WHO建立了全球网络实验室，开始了SARS病原的联合攻关。经过全球9个国家13个网络实验室的科学家从病毒形态学、分子生物学、血清学及动物实验等多方面研究，4月16日WHO在日内瓦宣布，．种新的冠状病毒是SARS的病原，并将其命名为SARS冠状病毒(SARS-coronary vlrus，SARS-CoV)。
    经典冠状病毒包括三个群，第一、二群主要为哺乳动物冠状病毒，第三群主要为禽类冠状病毒。人冠状病毒有两个血清型( HCoV-229E，HCo V-OC43)，是人呼吸道感染的重要病原，人类20%的普通感冒由冠状病毒引起。冠状病毒也是成人慢性气管炎急性加重的重要病因之一。基因组学研究结果表明，SARS-CoV的基因与已知三个群经典冠状病毒均不相同，但与第二群的关系最近，有专家建议归为第二群里的一个亚群。
    SARS-CoV属冠状病毒科冠状病毒属，为有包膜病毒，直径多为60～120 nm，包膜上有放射状排列的花瓣样或纤毛状突起，长约20nm或更长，基底窄，形似王冠，与经典冠状病毒相似。
    室温24℃条件下，病毒在尿液里至少可存活10天，在腹泻患者的痰液和粪便里能存活5天以上，在血液中可存活约15天，在塑料、玻璃、马赛克、金属、布料、复印纸等多种物体表面均可存活2～3天。病毒对温度敏感，随温度升高抵抗力下降，37℃可存活4天，56℃加热90分钟、75℃加热30分钟能够灭活病毒。紫外线照射60分钟可杀死病毒。病毒对有机溶剂敏感，乙醚4℃条件下作用24小时可完全灭活病毒，75%乙醇作用5分钟可使病毒失去活力，含氯的消毒剂作用5分钟可以灭活病毒。
    SARS-CoV基因组为单股正链RNA，由大约30 000个核苷酸组成，与经典冠状病毒仅有约60%的同源性，但基因组的组织形式与其他冠状病毒相似。基因组RNA约2/3为开放阅读框架(ORF) 1a/1b，编码RNA多聚酶(Rep)，该蛋白直接从基因组RNA翻译，形成多蛋白前体，后者进一步被病毒主要蛋白酶切割，主要负责病毒的转录和复制。Rep的下游有4个ORF，分别编码S、E、M、N四种结构蛋白。
    病毒包膜为双层脂膜，外膜蛋白包括糖蛋白S、M和小衣壳E蛋白。M糖蛋白与其他冠状病毒糖蛋白不同，仅有短的氨基末端结构域暴露于病毒包膜的外面。长而弯曲的螺旋状核衣壳结构由单一分子的基因组RNA、多分子的碱性N蛋白以及M蛋白的羧基末端组成。S蛋白负责细胞的黏附、膜融合及诱导中和抗体，相对分子质量大约150 000～180 000，包括胞外域、跨膜结构域以及短羧基末端的胞质结构域。在经典冠状病毒中，E蛋白和M蛋白可能组成最小的装配单位，E蛋白对病毒的组装发挥关键作用，M蛋白对于病毒核心的稳定发挥重要作用。与其他冠状病毒不同的是，SARS-CoV在S和E之间以及M和N之间有多于50个氨基酸的多肽潜在编码序列，M和N之间还有少于50个氨基酸的多肽潜在编码序列，这些潜在多肽与任何其他蛋白都没有序列的相似性。
流行病学    （一）传染源  目前已知SARS患者是主要的传染源。一般说传染性随病程进展和症状加重而增强，发病第2周最具传染性。极少数患者刚有症状时即具有传染性。有少数“超级传染者”可感染多人甚至数十人，但也有部分从未感染其他人，隐性感染者可能存在，但不是主要传染源。SARS-CoV可能源于动物，从果子狸分离的冠状病毒与人类的SARS-CoV基因序列高度符合。
    （二）传播途径  近距离呼吸道飞沫传播，即通过与患者近距离接触，吸入患者咳出的含有病毒颗粒的飞沫，是SARS经呼吸道传播的主要方式，也是SARS传播最重要的途径。气溶胶传播，即通过空气污染物气溶胶颗粒这一载体在空气中作中距离传播，是经空气传播的另一种方式，严重流行疫区的医院和个别社区暴发即通过该传播途径。通过手接触传播是另一种重要的传播途径。经肠道传播的可能性目前尚不能排除。
    （三）人群易感性  一般认为人群普遍易感，但儿童感染率较低，原因尚不清楚。SARS症状期患者的密切接触者是SARS的高危险人群之一。医护人员和患者家属与亲友在治疗、护理、陪护、探望患者时，如果防护措施不力，很容易感染SARS。从事SARS-CoV相关实验室操作的工作人员和果子狸等野生动物饲养销售的人员，在一定条件下，也是可能被感染的高危人群。
发病机理    人类对SARS的认识还很肤浅，详细的发病机制并不清楚。体外实验表明，SARS-CoV进入人体细胞是通过与细胞膜融合而不是通过入胞作用实现的。血管紧张素转换酶Ⅱ(ACE2)作为SARS-CoV的受体之一介导着SARS-CoV进入细胞。SARS-CoV在呼吸道黏膜上皮内复制，进一步引起病毒血症。可被病毒侵染的细胞包括气管和支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、巨噬细胞、肠道上皮细胞、肾脏远端曲管上皮细胞等。
    肺组织是SARS-CoV作用的主要靶器官之一，它对SARS-CoV感染的反应可表现为肺间质内有巨噬细胞和淋巴细胞渗出，激活的巨噬细胞和淋巴细胞可释放细胞因子和自由基，进一步增加肺泡毛细血管的通透性和诱发成纤维细胞增生。肺泡上皮细胞（特别是Ⅰ型肺泡上皮细胞）受累可损伤呼吸膜气血屏障的完整性，同时伴有炎症性充血，引起浆液和纤维蛋白原的大量渗出，渗出的纤维蛋白原凝集成纤维素，进而与坏死的肺泡上皮碎屑共同形成透明膜。受损的肺泡上皮细胞脱落到肺泡腔内可形成脱屑性肺泡炎，且肺泡腔内含有多量巨噬细胞，增生脱落的肺泡上皮细胞和巨噬细胞町形成巨细胞。肺脏的上述改变符合弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar dam-age，DAD)的渗出期变化。病变严重或恢复不良的患者随后进入DAD的增殖期和纤维化期，增生的细胞包括肌纤维母细胞和成纤维细胞，并产生Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维。DAD和弥漫性肺实变导致血氧饱和度下降，以及血管内皮细胞损伤等因素所致的弥漫性血管内凝血，共同造成多器官功能衰竭而使患者致死。
    肠道也是SARS-CoV攻击的靶器官之一。在SARS患者的小肠黏膜上皮也发现有SARS-CoV的存在，肠道和肾脏远段曲管上皮细胞被病毒侵染，在疾病的传播方面有一定流行病学意义。
    SARS-CoV作用的另一类靶器官为免疫系统（淋巴结、脾脏等），大多数情况下，人体免疫系统能够激发体液免疫和细胞免疫反应并逐渐控制感染、清除病毒。SARS-CoV感染可导致患者淋巴细胞明显减少和外周淋巴组织的病理损伤。多数SARS患者外周血白细胞计数正常或降低，而CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞明显低于正常人，病情越重，T淋巴细胞计数下降越明显。患者体内出现的病毒N蛋白和核酸可以作为SARS-CoV早期感染的标志。N蛋白能诱发较强的免疫反应。一般发病后1周，患者体内的IgM开始产生，最多可持续3个月；7～10天IgG开始产生，随后滴度逐渐升高，1个月左右抗体滴度达到高峰并全部阳转，患者恢复后1年仍可呈阳性。
病理变化    肺脏是主要的病变器官。肉眼观察所见类似大叶性肺炎的肝变期。光镜在病程10日左右显示肺水肿、纤维素渗出、透明膜形成。肺泡腔内巨噬细胞聚集和增生的肺泡Ⅱ型肺泡细胞内渗出物和透明膜极化，肺泡间隔成纤维细胞增生。最后造成肺泡闭塞、萎缩和全肺实变。少数病例出现纤维化甚至硬化。经支气管活检标本显示类似变化，在增生的肺泡上皮及渗出的单核细胞胞质内可见病毒包涵体。电镜观察显示肺泡上皮特别是Ⅱ型细胞增生。板层体减少、内质网增生扩张，并可见病毒颗粒。脾脏和淋巴结等免疫器官亦是SARS的重要侵犯器官之一。部分患者脾脏肿大，但也有部分脾脏缩小，镜下可见白髓萎缩、淋巴细胞减少、组织细胞增多。部分患者淋巴结肿大、镜下见淋巴滤泡均有萎缩，甚至消失，淋巴细胞减少，有的尚见出血及坏死。其他器官如心、肝、肾、肾上腺、脑、骨髓、胰腺及生殖器官均有不同程度的病变。
临床表现    （一）潜伏期  SARS的潜伏期通常限于2周之内，一般约2～10天。
    （二）临床症状  急性起病，自发病之日起，2～3周内病情都可处于进展状态。主要有以下三类症状。
    1．发热及相关症状  常以发热为首发和主要症状，体温一般高于38℃，常呈持续性高热，可伴有畏寒、肌肉酸痛、关节酸痛、头痛、乏力。在早期，使用退热药町有效；进入进展期，通常难以用退热药控制高热。使用糖皮质激素可对热型造成干扰。
    2．呼吸系统症状  咳嗽不多见，表现为干咳，少痰，少数患者出现咽痛。可有胸闷，严重者渐出现呼吸加速、气促，甚至呼吸窘迫。常无上呼吸道卡他症状。呼吸困难和低氧血症多见于发病6～12天以后。
    3．其他方面症状  部分患者出现腹泻、恶心、呕吐等消化道症状。
    （三）体征  SARS患者的肺部体征常不明显，部分患者可闻及少许湿啰音，或有肺实变体征。偶有局部叩浊、呼吸音减低等少量胸腔积液的体征。
    对于SARS临床分期目前无统一意见。中华医学会颁布的诊治方案将其分为早期、进展期和恢复期。也有人主张按自然病程分为初发期、进展期、高峰期和恢复期，按病理生理分为病毒血症期、肺水肿渗出期、肺实变期、炎症吸收期，并提出分型，可分为普通型、重型和极重型。
实验室检查    （一）外周血象  白细胞计数-般正常或降低；常有淋巴细胞计数减少（若淋巴细胞计数＜0.9×10^9／L，对诊断的提示意义较大）；部分患者血小板减少。
    （二）T淋巴细胞亚群计数  常于发病早期即见CD4+、CD8+细胞计数降低，二者比值正常或降低。
    （三）病原学检查
    1．SARS-CoV RNA的检测  SARS -CoV是一种RNA病毒，PCR可以从各类标本（用作SARS诊断实验的血液、大便、呼吸道分泌物或人体组织）中检测出SARS-CoV核酸。目前应用的PCR检验方法虽然有较高的特异性，但是敏感性不足，这意味着阴性的结果不能排除SARS，而且由于缺乏实验室质控，样品易受污染而出现假阳性。
    我国制定的SARS-CoV RNA阳性标准必须符合以下三者之一。①至少需要两个不同部位的临床标本检测阳性（例：鼻咽分泌物和粪便）。②收集至少间隔2天的同一种临床标本送检检测阳性（例：2份或多份鼻咽分泌物均阳性）。③使用两种不同的方法，当第二个实验室检测同一份标本依旧阳性时乃可确认。
    2 SARS-CoV特异性抗原N蛋白检测  定性检测血清或血浆标本中SARS-CoV核衣壳(N)抗原，用于SARS-CoV感染的早期辅助诊断。常用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbant assay，ELISA)作为血清或血浆SARS-CoV N蛋白检测。SARS患者病程早期（3～10天），SARS-CoV N蛋白的阳性率较高；发病10天以上患者标本，阳性率逐渐下降。
    3．SARS- CoV特异性抗体  SARS-CoV抗体检测包括IgG、IgM、IgA或总抗体检测，其中任何一种发生抗体阳转或抗体滴度升高≥4倍，均可诊断为SARS，但血清SARS-CoV IgG抗体或总抗体更为可靠。SARS-CoV中和抗体试验测的是抗SARS -CoV总抗体。WHO推荐ELISA和免疫荧光试验(immunofluorescence assay，IFA)作为血清SARS-CoV抗体检测方法，用ELISA法检测SARS患者血清SARS-CoV抗体时，发病21天后的血清标本所得结果比较可靠；而用IFA方法检测时，发病10天后的血清标本所得结果比较可靠。SARS -CoV抗体中和试验(neutralization test)是SARS血清学诊断的金标准，但抗体中和试验应在生物安全3级实验室( BSL3)中完成。
    急性期血清抗体和恢复期血清抗体发现抗体阳转或抗体滴度升高≥4倍，即可诊断SARS - CoV近期感染。单份血清抗体阳性，尤其是在抗体滴度较低的情况下，其解释应当慎重，因为可能存在交叉抗体和（或）非特异性反应，应结合临床表现及其他实验方法的检测结果综合评估。未检测到SARS-CoV抗体不能排除SARS -CoV感染。
    4．SARS-CoV的分离  病毒的分离鉴定是确立病原学诊断的“金标准”。与其他冠状病毒不同，利用Vero -E6或Vero(绿猴肾细胞)细胞很容易对SARS-CoV进行分离培养，病毒在37℃条件下生长良好，细胞感染24小时即可出现病变，可用空斑进行病毒滴定，早期分离株的培养滴度一般可达1×10^6 pfu/ml左右。培养细胞进行薄层电镜扫描基本可以确认冠状病毒，最后确认需通过SARS-CoV RNA的PCR检测或全基因组的测序。因此病毒的分离不能进行快速诊断，而且细胞培养结果阴性也不能排除SARS。再者SARS-CoV只能在防护严密的P3实验室进行，难以适用于临床。
    （四）胸部影像检查  病变初期肺部出现不同程度的片状、斑片状磨玻璃密度影，少数为肺实变影。阴影常为多发和（或）双侧改变，并于发病过程呈进展趋势，部分病例进展迅速，短期内融合成大片状阴影甚至白肺。疾病初期，SARS病变以两肺下野及肺周围部位多见，病灶密度较低或心影、横膈重叠的病变在后前位X线胸片上有时难以显示，而CT检查则有助于早期发现病变。CT的表现以磨玻璃阴影和实变为主，很少出现胸腔积液、空洞和淋巴结肿大。SARS影像学的表现变化迅速，可以从病初期的小片状影像发展为大片状，由单发病变进展为多发或弥漫性病变，由一个肺野扩散到多个肺野，或由一侧肺发展到双侧。
治疗    虽然SARS的致病原已经基本明确，但发病机制仍不明确，目前尚缺少针对病因的治疗，临床上以对症支持治疗和针对并发症的治疗为主。在目前疗效尚不明确的情况下，应尽量避免多种药物（如抗生素、抗病毒药、免疫调节剂、糖皮质激素等）长期、大剂量地联合应用。
    （一）一般治疗与病情监测  卧床休息，注意维持水、电解质平衡，避免用力和剧烈咳嗽。密切观察病情变化（不少患者在发病后的2～3周内都可能属于进展期）。一般早期给予持续鼻导管吸氧(吸氧浓度一般为1～31。／min)。根据病情需要，每天定时或持续监测脉搏血氧饱和度(SpO2)。定期复杏血常规、尿常规、血电解质、肝肾功能、心肌酶谱、T淋巴细胞亚群和X线胸片等。
    （二）对症治疗  发热＞38.5℃，或全身酸痛明显者，可使用解热镇痛药。高热者给予冰敷、酒精擦浴、降温毯等物理降温措施。儿童禁用水杨酸类解热镇痛药。咳嗽、咳痰者可给予镇咳、祛痰药。腹泻患者应注意补液及纠正水、电解质失衡。有心、肝、肾等器官功能损害者，应采取相应治疗。
    （三）糖皮质激素的使用  应用糖皮质激素的目的在于抑制异常的免疫病理反应，减轻全身炎症反应状态，从而改善机体的一般状况，减轻肺的渗出、损伤，防止或减轻后期的肺纤维化。具备以下指征之一即可应用：①有严重的中毒症状，持续高热不退，经对症治疗3天以上最高体温仍超过39℃；②X线胸片显示多发或大片阴影，进展迅速，48小时之内病灶面积增大＞50%且在正位胸片上占双肺总面积的1／4以上；③达到急性肺损伤或ARDS的诊断标准。成人推荐剂量相当于甲泼尼龙2～4mg/(kg．d)，当临床表现改善或X线胸片显示肺内阴影有所吸收时，应及时减量停用。通常静脉给药1～2周后可改为口服泼尼松或泼尼松龙，一般不超过4周，不宜过大剂量或过长疗程。应同时应用制酸剂和胃黏膜保护剂，还应警惕骨缺血性改变和继发感染，包括细菌或（和）真菌感染，以及原已稳定的结核病灶的复发和扩散。
    （四）抗病毒治疗  目前尚未发现针对SARS-CoV的特异性药物。临床回顾性分析资料显示，利巴韦林等常用抗病毒药对SARS无效。蛋白酶抑制剂类药物Kaletra[咯匹那韦(lopinavir)与利托那韦(ritonavir)合剂]的疗效尚待验证。
    （五）免疫治疗  胸腺肽、干扰素、静脉用丙种球蛋白等非特异性免疫增强剂对SARS的疗效尚未肯定，不推荐常规使用。SARS恢复期血清的临床疗效尚未被证实，对诊断明确的高危患者，叮在严密观察下试用。
    （六）抗菌药物的使用  抗菌药物的应用目的主要为两个，一是用于对疑似患者的试验治疗，以帮助鉴别诊断；二是用于治疗和控制继发细菌、真菌感染。鉴于SARS常与社区获得性肺炎(CAP)相混淆，而后者常见致病原为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等，在诊断不清时可选用呼吸喹诺酮类或β-内酰胺类联合大环内酯类药物试验治疗。继发感染的致病菌，包括革兰阴性杆菌、耐药革兰阳性球菌、真菌及结核分枝杆菌，应有针对性地选用适当的抗菌药物。
    （七）心理治疗  对疑似病例，应合理安排收1件，减少患者对院内交叉感染的担心；对确诊病例，J强关心与解释，引导患者加深对本病的自限性和可；的认识。
    （八）重症SARS的治疗原则  尽管多数SARS．的病情可以自然缓解，但大约有30%的病例属于重；例，其中部分可能进展至急性肺损伤或ARDS。因J重症患者必须严密动态观察，加强监护，及时给予呼I持，合理使用糖皮质激素，加强营养支持和器官功f护，注意水、电解质和酸碱平衡，预防和治疗继发感茹时处理并发症。重症患者Paoz急剧下降，面罩吸氧，满足组织供氧时需要机械通气支持，由于可能增加S病毒传播，理论上应当在负压隔离病室，并使用动力！净化系统，呼气和吸气系统加用N95滤过膜，人工气：引采用封闭吸引系统。
    相对于有创机械通气，无创正压人工通气(NIP操作简单，传染的危险性减少，可以改善呼吸困难I状，改善肺的氧合功能，有利于患者度过危险期，有j减少有创通气的应用。应用指征为：①呼吸频率＞30分；②吸氧5 L／min条件下，SpO2＜93%。禁忌证①有危及生命的情况，需要紧急气管插管；②意识障碍；③呕吐、上消化道出血；④气道分泌物多和排痰能，碍；⑤不能配合NIPPV治疗；⑥血流动力学不稳定；多器官功能损害。
    在NIPPV无效或者不适合NIPPV的患者需要；有创正压人工通气，其指征为：①使用NIPPV治疗：受，或呼吸困难无改善，氧合功能改善不满意，Pa(70mmHg，并显示病情恶化趋势；②有危及生命的临J现或多器官功能衰竭，需要紧急进行气管插管抢救。
    【预防和控制】
    （一）防治总则  新修订的《中华人民共和国传病防治法》已将SARS列为法定乙类传染病并参照甲类传染病进行管理。要针对传染源、传播途径、易感人群环节，采取管理和控制传染源、预防控制医院内传播：的综合性防治措施，努力做到“早发现、早报告、早隔离、早治疗”。特别是在SARS流行的情况下，要采取措施确保“四早”措施落实到位。强调就地隔离、就地治疗免远距离传播。
    （二）防治措施
    1．控制传染源  SARS的传染源主要是患者，l在流行期间及早隔离患者是SARS控制的关键。S的疑似患者、临床诊断患者和确诊患者均应立即住院隔离治疗，但应收治在不同区域，其中临床诊断患者、疑似患者均应住单人病房，避免交叉感染。应就地治疗，尽量避免远距离转送患者。对症状期密切接触者均应实施医学观察，一般采取家庭观察；必要时实施集中医学观察，但要注意避免交叉感染。隔离观察期为14天（自最后接触之日算起）。在隔离观察期满后，对无SARS症状和体征的隔离观察者，应及时解除隔离。如果隔离观察者发展成为SARS，应严格按患者实施管理，并对其密切接触者进行追踪。
    考虑到SARS可能来源于动物，因此应该加强对动物宿主的监测研究，采取措施，减少或避免动物感染或扩散SARS- CoV到人。同时要加强实验室安全，严格管理从事SARS科研、检测、试剂和疫苗生产机构的生物安全管理。
    2.切断传播途径  由于SARS的传播主要是通过人与人的传播，因此切断这一途径是控制SARS流行的关键。应选择合格的专科（传染病、肺科）医院作为定点收治医院。病房应设在严格管理的独立病区；尤其要保证病房通风条件要好，医护人员办公室与病区应相对独立，以尽量减少医护人员与SARS患者不必要的接触或长时间暴露于被SARS病原污染的环境中。
    建立、健全院内感染管理组织，制定医院内预防SARS的管理制度，严格消毒，落实医务人员个人防护措施，促使医务人员形成良好的个人卫生习惯，是防止发生医院内SARS传播的基本措施。
    个人防护用品包括防护口罩、手套、防护服、护目镜或面罩、鞋套等。其中以防护口罩和手套最为重要，一般接触患者应戴由12层以上纱布制成的口罩，有条件的或在SARS感染区则应佩戴N95口罩。在对危重患者进行抢救、插管、口腔护理等近距离接触的情况下，医护人员还应佩戴护目镜或面罩。
    3．易感人群保护  目前正在研制的疫苗分为灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位疫苗三大类。2004年5月，中同开始了全球首次SARS灭活疫苗的人体试验。虽然全球SARS疫苗研制取得了很大的进展，但要真正用于人群的防护，还有待时日。研究表明，正确使用干扰素对SARS-CoV的感染有一定的预防作用。但目前尚无特效的疫苗或药物预防方法。
录自《实用内科学第13版》