名称Bartter综合征
概述    指1 9 60年由Bartter所描述的一组症状群,包括低钾性代谢性碱中毒、血浆肾素活力增高、血压对血管紧张素Ⅱ反应降低等。本病较为罕见,病因不明,不少临床情况,包括利尿剂、经常服用慢性泻剂、神经性呕吐、慢性间质性肾炎等也可出现类似症候群,但后者不称为本病。
病因    已较明确的主要是亨氏袢参与尿液稀释、浓缩机制的几个关键离子泵先天性异常所致。正常尿液稀释、浓缩功能需依赖亨氏袢特殊构形、上升支和下降支对水或氯化钠通透性不同、数种离子转运蛋白将管腔中的离子转入或转出到相应小管上皮细胞或管腔内以及精氨酸血管加压素通过其V2受体等综合作用,其中以NaCl在亨氏袢上升支粗段(TAL)和近曲小管(DCT)从水中分离出来最关键。目前已经明确亨氏袢上升支粗段Na+-2Cl- -K+协同转运子(NKCl2)、钾分泌性通道(ROMK)以及远曲小管、近曲小管上的Na+ -Cl-协同转运子障碍为造成本病的重要机制。
    正常TAL和DCT可以将肾小球滤过的10 %~15%NaCl重吸收。在TAL和DCT的基底侧均有钠泵,可以主动地将Na+从细胞内泵出从而使细胞内Na+浓度保持较低水平,如此造成的浓度梯度差使TAL中的Na+以及Cl-、K+,通过Na+-2 Cl- -K+协同转运子从TAL管腔转入到细胞内,其中转入的K+又经过位于管腔侧的K+通道再分泌到管腔中,形成K+的再循环。这种再循环的意义在于:①保证K+的充分供应从而使Na+ -2C1-的转运得以持续进行;②K+再进入到管腔中使管腔带有阳性电位差,可以促使另一部分Na+从细胞间通路重吸收;进入细胞内的Cl-则又从血管侧通过一种特殊的Cl-通道(CLCNKB)而进入血管内。在DCT,上述由Na泵所创造的驱动力,则使该处管腔中的NaCl通过Na+_Cl-协同转运子转运到管壁细胞内。除了NaCl协同转运外,DCT在管腔侧还有Ca2+通道,可将Ca2+重吸收,在血管侧有Ca2+泵通过Na+ -Cl-交换将Ca2+转运到管腔内oNa+-2C1- -K+和Na+ -Cl-协同转运子分别为分子量165kD和150kD的蛋白质,它们都是由具有1 2个跨膜区并在表面含有大量亲水结构的氨基酸组成。 ROMK则由仅含2个跨膜区蛋白组成oNa+-2 Cl- -K+协同转运子基因在第1 6对染色体,ROMK在第1 1对,而Na+ -Cl-协同转运子也在第1 6对染色体上。
    近年大量研究证实,Bartter综合征可以因NKCl2、ROMK或CLCNKB任何一个基因变异导致相应离子转运障碍而致病。上述任何一个病因都可导致NaCI在该段重吸收障碍,从而使输运到远段肾单位的NaCI、K+明显增加,造成有效血容量减少,后者刺激肾素释放;同时由于亨氏袢上升支NaCl重吸收减少,到达致密斑NaCl增多,又刺激了肾素的分泌,使肾上腺皮质球状带得到刺激,造成继发性醛固酮增多症,引起低钾血症,同时也使镁离子丢失,导致低镁血症。过多的到达皮质部集合小管的NaCl与K+、H+大量交换又参与了碱中毒的发生。亨氏袢上升支NaCl转运障碍,肾髓质渗透梯度明显降低.加上失钾造成的肾小管损害,也都成为尿液不能充分浓缩的机制。最后,失钾造成大量前列腺素、激肽等分泌,加上NaCl的丢失等,又使血管对血管紧张素Ⅱ的加压反应减弱。因此,虽然血浆肾素活力明显增加,但患者一般并无高血压。
    根据上述三种离子泵变异情况,可以将Bartter综合征分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三型。其中Ⅰ型Bartter综合征为NKCl2变异,造成编码错误,使NaCl在TAL重吸收障碍。在远曲小管,到达该处过多的Na+被迫重吸收,进而又使Ca2+从细胞内进入管腔增多,尿Ca2+浓度增加。Ⅱ型Bartter综合征为ROMK基因变异。 DNA序列测定证明这类患者ROMK的DNA有两个部位出现过早终止密码,导致编码错误,使ROMK上的丝氨酸蛋白激酶A磷酸化障碍,使该通道蛋白的正常功能消失,不能发挥。由于K+不能补充到TAL管腔中,Na+ -2Cl- -K+转运也不能完成,结果与NKCl2障碍的后果相同。Ⅲ型Bartter综合征为CLCNKB变异,该变异结果使Cl-不能从管腔中分泌到血管内,TAL细胞内的Cl-浓度大量上升,后者抑制了Na+-2Cl- -K+的转运,也出现Bartter综合征的临床表现。
临床表现    大多以疲乏、肌肉无力甚至出现周期性瘫痪等为首要症状,常伴多尿、夜尿增多,主要由血钾过低引起。少数严重低钾病例可出现明显低钾所致心律失常症状。血压一般正常,不少病例呈发作性手足搐搦或面部肌肉抽动。胃纳减退,常伴恶心、呕吐等,此与碱中毒有关。如起病时年龄较小,可有发育障碍、智力低下、身材矮小等,但大多并无骨骼损害的表现。
实验室检查    实验室检查发现包括:①血钾过低,大多在1.5~ 2. 5mmol/L以下,限钠饮食并不能纠正低钾血症;②尿钾在血钾过低情况下排泄依然偏多,多在30mmol/L以上;③代谢性碱中毒,血pH大多上升,有时可大于7.6,血HCO3-浓度可达40mmol/L;④血浆肾素活力、血管紧张素Ⅱ水平明显增高,尿醛固酮排泄也增多;⑤尿前列腺素E2及其他来源于肾脏的前列腺素含量增加,尿激肽释放酶排泄过多;⑥诱至血压升高[通常以收缩压上升 4.00kPa(30mmHg)],所需静脉注射血管紧张素Ⅱ的浓度,较正常人明显增高;⑦常有血钙及血镁过低;⑧肾活检示肾小球旁器组织明显增生,电镜下可见该细胞内分泌颗粒显著减少,不少病例可见肾髓质部间质细胞增生。
治疗    本病尚无特殊根治手段,以对症治疗为主,注意补充钾盐。如病者有碱中毒,选用钾盐时以氯化钾为主。由于失水,加上高血管紧张素Ⅱ血症等,病者常有口渴,故应鼓励多饮盐水。血管紧张素转换酶抑制剂一般对本病无效。约30%~40%病例使用吲哚美辛后可以明显改善低钾及碱中毒症状,但亨氏袢功能障碍依旧。
录自《医师金典》