名称中毒性肾病
类别西医疾病
概述    由于摄食,注射,吸入或吸收药物,化学性或生物性物质而引起的任何肾脏功能性或形态学改变.
流行病学    大多数引起肾毒性的临床重要药物和化学物质(表226-1)对于细胞有直接毒性.其他物质可通过间接机制产生肾脏损害(表226-2),对这些物质的生化知识了解得还不很清楚.一些抗生素对于肾单位不同部分的作用见图226-1.肾毒性亦可发生于正常离子循环浓度异常(如低钾血症,高钾血症,低镁血症或高尿酸血症).
    主要依赖肾脏排除的药物(表226-3)在已知有肾脏疾病的病人中必须小心应用.在许多器官中的蛋白结合会明显影响药代动力学和细胞毒性.在肾衰时,因为血浆蛋白丢失酸性药物与蛋白结合减少.肾衰亦影响药物的氧化和还原；葡糖苷酸,硫酸化和甘氨酸结合力；乙酰化和水解.
    医院中,肾毒性肾衰的主要原因(约占急性肾衰的25%)是应用抗生素,特别是氨基糖苷类(链霉素,卡那霉素,新霉素,庆大霉素,妥布霉素,阿米卡星和西索米星),这些药物结合于近端小管细胞的带负电荷的细胞磷脂,并转运给阴离子蛋白(megalin),它们然后被摄入细胞内,积聚于溶酶体,可能抑制了它们的功能.氨基糖苷类亦能增加尿酶和蛋白水平,降低肌酐清除率.除非毒性严重,通常发生的是非少尿性肾衰.氨基糖苷类似乎与其他直接和可预知肾毒性药物(如多粘菌素B,两性霉素B)有协同毒性的作用.因为这些药物积聚,在重复治疗过程中,毒性可以延迟或早期发生.过期的四环素可能产生Fanconi样综合征(参见第225节药物诱导的小管间质性肾炎).
    所有的放射造影剂在一定程度上都有肾毒性,特别是动脉内给药时【病因】为低灌注,心源性休克,细胞外液容量缺失,存在肾功能不全,年龄超过60岁,孤立肾,糖尿病肾病,骨髓瘤,高尿酸血症,心衰和短期内多次使用.
    镇痛剂引起的终末期肾衰病例,在美国约占2%~5%,澳大利亚和南非占13%~20%.一般,所有作用于外周的抗炎镇痛剂实际上都有潜在的肾毒性,而大多数作用于中枢的镇痛剂无此作用.水杨酸盐过量时有直接肾毒性,在镇痛合剂肾病中起协同作用.它们是许多药物的共同成分.实际上,所有非类固醇抗炎镇痛剂(它们是具不同效力的前列腺素合成酶抑制剂)都能产生肾小管上皮损害,低灌注,乳头坏死和慢性小管间质性肾炎.许多这类药物在非处方药房均有售.
    大多种重金属积聚于近端肾单位节段,因为转运或结合部位如巯基位于哪里.铅中毒因异食癖,工业接触,水污染,酒或酒精,采矿,吸烟或含铅汽油导致.四乙基铅可穿透完整的皮肤和肺.慢性铅中毒综合征包括肾脏缩小,尿毒症,高血压,贫血伴嗜碱性点彩细胞,脑病,外周神经病变和Fanconi综合征.急性铅绞痛可能发生.汞,铋和铊肾毒性发病率正在降低,但镉,铜,金,铀,砷和铁肾毒性流行.在血色病和其他形式的铁过负荷的病人中(参见第128节),例如透析病人多次输血和存在溶血性贫血(如珠蛋白生成障碍性贫血).
    引起肾毒性的溶剂和诱发免疫复合物疾病的药物列于表226-1.
    某些独特的植物和动物分子可导致急性小管坏死(如草鲤鱼的生鱼胆),抗原-肾病综合征(如常春藤,橡树毒)或间质纤维化(如抗原-肾病综合征,真菌和化学战时用的赫曲霉素,草药如马兜铃属).
病理生理    肾脏的许多独特特征使其易受毒性损害.它在所有组织中每克血液供应(除肺外多数器官约每分钟0.07ml/g)最高(每分钟约3.5ml/g).循环物质因此以高于其他组织50倍的速度传送.播散性疾病能加重毒性,例如通过主要血管床的收缩.每克肾脏有最大的内皮表面积,有两个完整的毛细血管床.第一个血管床(肾小球)静水压最高,滤过分数最大.未结合溶质以≥100ml/min的滤过速度离开循环,远远高于大多数器官的平均水平.因此,通过动脉循环不成比例量的物质吸收进入肾脏.
    肾小球滤过率生理性下降而产生浓缩尿可使滤过分子细胞的腔面接触高达血浆浓度的300倍分子或分泌分子≥1000倍.接触表面积很大因为近端肾小管细胞上精细的刷状缘.逆流机制增加髓质内间质液的离子浓度(因此增加了尿液浓缩)达血浆浓度的4倍,没有其他组织液体能达到如此浓度.
    小管转运将药物与结合蛋白分开,通常以此来保护其他细胞.跨细胞转运可使细胞的内面和它的细胞器与新遭遇的化学物质接触.结合部位(如巯基)可能促进进入,但是阻碍退出(如重金属).因近端或远端(或两者一起)重吸收一个毒素(如赫曲霉素A1/3远端,2/3近端吸收),退出可能减少.一般性抑制(如碱化,酸化)可改变向任一方向的转运.阻滞转运受体可改变组织接触(如来自腺苷A受体阻滞的利尿).每克肾脏有最大氧和葡萄糖消耗量,因此细胞能量易受毒素影响.
    作为免疫复合物沉积的主要部位,肾脏对于免疫损伤特别敏感.2%肾小球和5%系膜细胞表达Ia分子,与抗原和致敏淋巴细胞结合形成复合物,产生细胞免疫反应.从血液中来的单核细胞,吞噬细胞和其他生物活性细胞可移行侵入系膜.系膜中发生免疫反应亦能控制血管供应中的生理性事件,如通过刺激血管紧张素受体,可能介导淋巴因子或经肾小球旁器释放的肾素.
诊断    诊断需要广博的药物和毒理学知识,在工作,娱乐和业余生活时可能接触毒物,由于自杀还是谋杀企图,来自食物和饮料中(表226-4).
    有关的治疗指导可参见特殊毒物产生的综合征的讨论(如急性和慢性肾衰竭,肾病综合征,肾小管酸中毒,小管间质性肾炎)和第23章.某些高流量透析器已被用于去除甲氨蝶呤,一特殊的膜被用于白蛋白透析液再循环为去除白蛋白结合的毒素.已提议使用抗氧化剂治疗肾脏的氧化剂损害.
    一般性措施包括通过催吐去除有关物质,当肾功能保持时可通过增强排泄(如用螯合剂或利尿剂),应用最有效方法直接从血流中清除(通常以大面积透析器行血液透析,用碳和树脂行血液灌流,血浆置换或吸附置换).
    综合治疗有指征,如对于甲醇中毒,透析应合并输注乙醇以竞争乙醇脱氢酶,因此减少了甲醇代谢为更危险的神经毒素和眼毒素.因为甲酸生成产生酸中毒输注HCO- 3 也有适应证.当大量甲醇和其他产生高浓度的乳酸酸中毒的溶剂中毒时,联合治疗能挽救生命和视力.
图片    图226－1《默克诊疗手册》
表格    表226－1《默克诊疗手册》
    表226－2《默克诊疗手册》
    表226－3《默克诊疗手册》
    表226－4《默克诊疗手册》
录自《默克诊疗手册》